ВОЗ порекомендовала не лечить ковид плазмой переболевших
Экспертная группа ВОЗ выпустила новую версию рекомендаций по лечению ковида. Она посвящена переливанию крови от переболевших доноров. В ней эксперты приводят информацию о клинических испытаниях этого метода, приходят к выводу, что он неэффективен, и советуют не применять его за пределами клинических испытаний. Свои рекомендации эксперты ВОЗ опубликовали в журнале The British Medical Journal.
За время пандемии врачи и ученые успели перепробовать множество лекарств в поисках средства от ковида. Их судьба сложилась по-разному. Одни препараты быстро набрали популярность, а потом так же быстро ее потеряли (как, например, гидроксихлорохин, подробнее в материале «Колесо злоключений»). Другие появились с большим опозданием, но сразу показали свою эффективность — как молнупиравир, противовирусный препарат от компании Merck & Co. Третьи не вышли за пределы единичных клинических испытаний — вроде красителя метиленового синего, которым тоже предлагали лечить ковид (о нем наш текст «Синька лечит»).
Но есть и такие средства, статус которых до сих пор не определен до конца. Одно из них — переливание плазмы крови с антителами от конвалесцентных (то есть переболевших) доноров. Этот метод начали применять еще в начале пандемии, пока других лекарств найти не успели. К концу 2020-го года уже появились исследования, которые не подтвердили эффективность этой терапии. Однако Минздрав России до сих пор рекомендует конвалесцентную плазму для лечения ковида, а в 2021 году в России зарегистрировали препарат на основе антител из такой плазмы.
Тем временем ВОЗ выпустила новую (седьмую по счету) версию рекомендаций по поводу того, чем лечить ковид. Экспертная группа из нескольких десятков специалистов регулярно их обновляет по мере того, как появляются новые данные. На этот раз обновления коснулись непосредственно конвалесцентной плазмы.
Исследователи проанализировали данные 16 клинических испытаний, в которых приняли участие 16 236 пациентов с ковидом разной степени тяжести. По результатам этих испытаний оказалось, что переливание крови, скорее всего, не несет опасности и не приводит к побочным эффектам вроде аллергии. Но при этом оно и не оказывает влияния на исход болезни — риск умереть или попасть на ИВЛ — ни у тяжелых больных, ни у пациентов с легкой формой ковида.
Поэтому в своем отчете эксперты рекомендуют не использовать переливание плазмы при легкой форме ковида. Они отмечают, что в исследованиях не принимали участия беременные и дети — однако нет никаких оснований полагать, что для них такое лечение окажется более полезным, чем для остальных.
Эксперты также рекомендуют не использовать конвалесцентную плазму при тяжелых формах болезни — за исключением клинических испытаний. Они считают, что полученные до сих пор данные обладают невысокой достоверностью, и дополнительные испытания могли бы прояснить ситуацию.
В предыдущих версиях своих рекомендаций экспертная группа ВОЗ одобрила антитела от компании Regeneron и блокаторы интерлейкина-6, но рекомендовала не использовать противопаразитарный препарат ивермектин, противомалярийный гидроксихлорохин и лекарства от ВИЧ. О других разработках таблеток от ковида мы рассказывали в тексте «Изобретая колесо».
Полина Лосева
Исследование провели на личинках дрозофил
Японские исследователи в экспериментах с дрозофилами установили механизм влияния на нейропластичность фермента убиквитинлигазы, функции которого нарушены при синдроме Ангельмана. Как выяснилось, этот фермент в пресинаптических окончаниях аксонов отвечает за деградацию рецепторов к костному морфогенетическому белку, за счет чего устраняются ненужные синапсы в процессе развития нервной ткани. Отчет о работе опубликован в журнале Science. Синдром Ангельмана представляет собой нарушение развития, которое проявляется умственной отсталостью, двигательными нарушениями, эпилепсией, отсутствием речи и характерной внешностью. Его причиной служат врожденные дефекты фермента убиквитинлигазы Е3А (Ube3a), который присоединяет к белкам убиквитин, влияющий на их судьбу в клетке, в том числе деградацию. При синдроме Ангельмана сниженная активность Ube3a нарушает синаптическую пластичность в процессе нейроразвития, в частности элиминацию ненужных синапсов. Повышенная активность этого фермента, напротив, приводит к неустойчивости сформировавшихся синапсов и, как следствие, к расстройствам аутического спектра. Исследования постсинаптических функций Ube3a показали, что он играет роль в нейропластичности, в частности формировании дендритных шипиков. При этом, по данным иммунохимических и электронно-микроскопических исследований, в коре мозга мыши и человека этот фермент экспрессируется преимущественно пресинаптически. Учитывая высокую эволюционную консервативность Ube3a, сотрудники Токийского университета под руководством Кадзуо Эмото (Kazuo Emoto) использовали для изучения его пресинаптических функций сенсорные нейроны IV класса по ветвлению дендритов (C4da) личинок плодовой мухи дрозофилы. Число дендритов этих нейронов резко сокращается (происходит их прунинг) в первые 24 часа после образования куколки, а на последних стадиях ее развития дендриты разветвляются вновь уже по взрослому типу. Используя флуоресцентные метки различных биомаркеров нейронов, исследователи показали, что в ходе этого процесса ремоделированию подвергаются не только дендриты, но и пресинаптические окончания аксонов. Попеременно отключая разные компоненты участвующих в этих процессах молекулярных комплексов, ученые убедились, что для элиминации синапсов под действием сигнального пути гормонов линьки экдизонов необходима только Ube3a, но не куллин-1 E3-лигаза, участвующая в прунинге дендритов. Дальнейшие эксперименты с применением флуоресцентных меток и РНК-интерференции показали, что Ube3a активно транспортируется из тела нейрона в аксон двигательным белком кинезином со средней скоростью 483,8 нанометра в секунду. Создав мутантов с дефектами в различных участках Ube3a, авторы работы выяснили, что связанные с синдромом Ангельмана мутации D313V, V216G и I213T в среднем домене фермента, содержащем тандемные полярные остатки (TPRs), препятствуют его связи с кинезином и транспорту из тела нейрона в аксон. Как следствие, нарушается элиминация ненужных синапсов. Изменения в N-концевом цинк-связывающем домене AZUL и C-концевом HECT влияли на эти процессы в значительно меньшей степени. Ube3a принимает участие в убиквитинировании многих клеточных белков. Чтобы выяснить, какой из них опосредует элиминацию синапсов, авторы работы вызывали в нейронах избыточную экспрессию разных белков-мишеней Ube3a с целью насытить этот фермент и таким образом заблокировать его действие. Оказалось, что выраженные дефекты элиминации синапсов возникают при избыточной экспрессии тиквеина (Tkv) — пресинаптического рецептора к костному морфогенетическому белку (ВМР); прунинг дендритов при этом не затрагивается. Исследование нормальной экспрессии Tkv с помощью флуоресцентных меток показало, что ее уровень значительно снижается через восемь часов после начала формирования куколки. У мутантов, лишенных Ube3a, этого не происходило. Выключение гена tkv или другого компонента сигнального пути BMP — mad — восстанавливало элиминацию синапсов у таких мутантов, то есть за нее отвечает именно этот сигнальный путь. Это подтвердили, восстановив элиминацию синапсов у мутантов без Ube3a антагонистом BMP LDN193189, а также экспрессией белков Glued-DN или Dad, которые подавляют сигнальную активность Mad. Искусственное повышение пресинаптической экспрессии Ube3a в нейронах C4da вызывало массированную преждевременную элиминацию сформировавшихся синапсов и общее уменьшение синаптической передачи у личинок третьего возраста. Это происходило из-за чрезмерного подавления сигнального пути BMP. Таким образом, дефекты убиквитинлигазы Ube3a, лежащие в основе синдрома Ангельмана, приводят к избыточной активности сигнального пути BMP, вследствие чего не происходит устранение ненужных синапсов в процессе развития нервной системы. Этот сигнальный путь может послужить мишенью для разработки новых методов лечения этого синдрома, а возможно и расстройств аутического спектра, считают авторы работы. В 2020 году американские исследователи сообщили, что им удалось предотвратить развитие синдрома Ангельмана у мышей с мутацией материнской копии гена UBE3A. Для этого они с помощью системы CRISPR/Cas9 инактивировали длинную некодирующую РНК UBE3A-ATS, которая подавляет экспрессию отцовской копии UBE3A.
