Женский алкоголизм объяснили восприимчивостью к половым гормонам

Чикагские ученые обнаружили, что при высокой активности рецепторов к женскому половому гормону эстрогену ERα нейроны вентральной области покрышки у мышей сильнее возбуждаются в ответ на этанол, сообщается в Journal of Neuroscience. Другие разновидности эстрогеновых рецепторов не так сильно меняют реакцию нервных клеток на алкоголь. Интересно, что блокировка ERα влияет на потребление алкоголя самками, но не самцами. Вероятно, механизмы развития алкоголизма у двух полов различаются.

И у человека, и у грызунов вероятность развития алкоголизма выше для женского пола. Последствия зависимости от этанола для женщин тоже более серьезны: у них из-за регулярных запоев чаще наблюдаются поражения печени, сердца и мозга, а также растет риск рака молочной железы. Также известно, что женщины больше пьют, когда у них в крови повышен уровень эстрогена (17β-эстрадиола или E2). То же показали в экспериментах на мышах.

Эстроген как гормон действует, когда связывается с соответствующими белками-рецепторами на поверхности различных клеток или внутри них и активирует эти рецепторы. Несмотря на то, что 17β-эстрадиол — половой гормон, он, как и другие гормоны, оказывает эффект не только на органы половой системы, но и на мозг, почки, кости и другие органы. Активность какого типа рецепторов к эстрогену влияет на восприятие алкоголя, не было ясно. Но известно, что в формировании зависимостей участвуют нейроны вентральной области покрышки (ventral tegmental area, VTA) — части среднего мозга, и в них есть эстрогеновые рецепторы как минимум двух типов — ERα и ERβ.

Влияние эстрогена на клетки VTA изучили сотрудники Иллинойсского университета в Чикаго под руководством Эми Лейсек (Amy Lasek). Они провели электрофизиологические эксперименты на срезах мозга, проходящих через вентральную область покрышки, и поставили поведенческие пробы на мышах обоих полов. В ходе опытов на срезах ученые записывали электрические сигналы нейронов VTA, которые возникали в ответ на добавление этанола в питательный раствор. При этом на часть препаратов вентральной области покрышки действовали агонистами и антагонистами ERα и ERβ-рецепторов. Это активировало рецепторы или, наоборот, подавляло их. Исследователи отмечали, как изменение активности ERα и ERβ в нейронах VTA влияет на ответ этих клеток на присутствие алкоголя.

Чтобы выяснить, как активация эстрогеновых рецепторов действует на тягу животных к спирту, авторы вводили в вентральную область покрышки живых мышей лентивирусные векторы с малыми РНК со шпилечными структурами (shRNA), которые блокировали образование ERα или ERβ. Рецепторы существуют определенное время, а малые РНК не позволяли экспрессироваться соответствующим генам и делать новые рецепторные белки на замену старых. Таким животным, когда они оправлялись от операции по введению векторов, три раза за неделю ставили на 2–4 часа поилку с 20-процентным раствором этанола, а потом измеряли концентрацию этого спирта в крови.

Когда активность ERα в нейронах вентральной области покрышки была повышена, они чаще (p<0,0001) разряжались в ответ на присутствие этанола. Активация ERβ не оказывала такого эффекта. Скорее всего, эстроген в данном случае действует через глутамат: одна из разновидностей рецепторов к этому нейромедиатору, mGluR1, связана с ERα, и введение антагониста mGluR1 сводило на нет эффект от активации ERα. В поведенческих экспериментах блокировка образования ERα на 30 процентов снижала количество алкоголя, которое потребляли мыши, а ERβ — на 16 процентов. Эффект наблюдали только у самок, хотя в VTA самцов тоже есть эстрогеновые рецепторы. Вероятно, механизмы развития зависимости от этанола у двух полов неодинаковые.

Механизмы развития алкогольной зависимости и способы борьбы с ней в подавляющем большинстве случаев изучают на мышах и крысах. К примеру, в 2019 году выяснили, что крысы, которым периодически вводили иглу для акупунктуры в определенную точку на запястье, гораздо реже пользовались возможностью выпить, чем животные-алкоголики, к которым не применяли акупунктуру. Предполагается, что иглоукалывание меняло психологический эффект от принятия этанола. Другой способ снизить его потребление — блокировать ферменты, которые перерабатывают этиловый спирт и продукты его распада. На мышах этот метод показал приемлемые результаты. 

Однако стоит помнить, что способность превращать этанол в другие вещества заметно варьируется у разных млекопитающих. У приматов и рукокрылых она гораздо выше, чем у грызунов. Поэтому, возможно, тестировать средства борьбы с алкоголизмом в ряде случаев лучше на них.

Светлана Ястребова