Мышей научили вовремя останавливаться при повышении градуса алкоголя

Американские ученые отработали на мышах новый способ борьбы с алкогольной зависимостью — блокировать фермент альдегиддегидрогеназу избирательно в печени. Этот метод позволяет избежать множества побочных эффектов от стандартной терапии алкоголизма. Кроме того, он оставляет организм толерантным к малым дозам спирта. У людей такой метод мог бы позволить пить вино или пиво, но запретил бы пациентам употреблять более крепкие напитки. Исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

За удаление спирта из крови в организме человека отвечают два фермента. Первый — алкогольдегидрогеназа — превращает его в уксусный альдегид, а второй — альдегиддегидрогеназа-2 (АДГ) — окончательно расщепляет его до уксусной кислоты. Если альдегид вовремя не разрушить, он накапливается в тканях, в том числе в мозге и печени и вызывает множество неприятных эффектов, таких как тошнота, боли и нарушения сердечного ритма. Это происходит не только при злоупотреблением алкоголем, но и в результате врожденных мутаций в гене АДГ-2, которые встречаются примерно у 8 процентов людей.

Современные препараты, которые используют для лечения алкогольной зависимости, имитируют состояние людей-носителей мутации. Они блокируют работу АДГ-2 и вызывают неприятные ощущения, когда человек пьет спиртное. В то же время, внутри клеток у АДГ-2 есть и другая функция: она нейтрализует токсичные альдегиды, которые образуются при окислительном стрессе. Поэтому у препаратов-блокаторов есть немало побочных эффектов, а врачи ищут новые способы вмешаться в работу АДГ.

Группа ученых из Национального института здоровья в Бетесде под руководством Бина Гао (Bin Gao) предложила избирательно выключать АДГ в разных тканях. Чтобы проверить, насколько это возможно, они создали ряд нокаутных мышей: с выключенными генами АДГ в печени, селезенке, кишечнике, жировой ткани или по всему телу.

Этих животных напоили спиртом и через некоторое время замерили концентрацию альдегида в крови. Оказалось, что у тех мышей, у которых АДГ не работала только в печени, альдегида скопилось в четыре раза меньше, чем у тех, кто был лишен ее полностью, но в два раза больше, чем у тех, у кого она была выключена в других тканях. Это говорит о том, что печень играет наиболее значительную роль в обезвреживании альдегида, но остальные органы тоже участвуют в этом процессе.

Затем исследователи сравнили реакцию организма на алкоголь у мышей, лишенных гена АДГ полностью или только в клетках печени. Они выяснили, что в обоих случаях после употребления спирта в печени запускается работа генов, которые связаны с воспалительным ответом. Однако у тех животных, у которых ген был выключен только в печени, следов повреждения органа — например, фермента аланинаминотрансферазы (АЛТ) — в крови оказалось меньше.

Ученые предположили, что мыши с частично-выключенной АДГ будут так же, как и мыши с полностью выключенной АДГ, отказываться от больших доз алкоголя, но могут остаться толерантными к малым дозам. Чтобы это проверить, они провели тест с двумя бутылками: мышам предлагали выбор между обычной питьевой водой и постепенно нарастающими концентрациями спирта.

Обычные мыши предпочитали алкоголь, начиная с крепости в 3 градуса, затем пили его все больше и больше, а после 9 градусов постепенно сокращали дозу, и 21-градусный напиток в итоге составил лишь четверть всей выпитой жидкости. Мыши с отсутствующей АДГ переставали пить уже после 3 градусов и дальше не выбирали алкоголь вне зависимости от крепости. А вот животные с частично выключенной АДГ — только в печени — спокойно переносили некрепкие напитки, и только после 9 градусов начинали отказываться от более крепкого алкоголя.

Тогда авторы работы попробовали избирательно выключить АДГ в печени у обычных мышей. Для этого они ввели в их организм аденовирусный вектор с малой интерферирующей РНК. Вектор, по замыслу ученых, должен был избирательно доставить РНК в клетки печени, а она уже должна была связаться с РНК белка АДГ и запустить ее разрушение. Такие животные переставали пить алкоголь уже после 6 градусов крепости. Терапия сработала и в том случае, когда ее вводили позже — мышам, которые уже привыкли к алкоголю определенной крепости — под действием вирусного вектора они начинали понижать градус.

На основании своей работы исследователи предложили новый способ борьбы с алкогольной зависимостью. Частичная блокада АДГ доставляет организму достаточно неприятностей, чтобы он не стремился поглощать алкоголь высокой крепости, а вот в малых дозах — сравнимых с крепостью пива или вина — спирт остается безопасен. Методы выключения АДГ у человека еще, конечно же, предстоит отработать. Тем не менее, недавно в США уже одобрили похожий препарат — он так же действует на основе РНК-интерференции и попадает избирательно в печень — и это означает, что такая терапия теоретически возможна.

Ранее мы писали о том, что алкоголь остается значительным фактором риска для здоровья — в том числе, у подростков. И рассказывали о том, как ученые опровергли утверждение о том, что у алкоголя есть безопасная доза. А также представление о том, что можно избавиться от похмелья, если не смешивать напитки. В то же время, подтвердились предположения о том, что разовый прием алкоголя может улучшить память.

Полина Лосева