Кетамин восстановил синапсы в нейронах головного мозга мышей

Нейробиологи раскрыли механизм действия кетамина в качестве антидепрессанта, сообщается в Science. Оказывается, кетамин способствует росту дендритных шипиков на нейронах медиальной префронтальной коры головного мозга, которые исчезают во время длительного стресса.

Кетамин — синтетическое вещество, полученное в 1960-х годах, которое до недавнего времени использовалось в качестве анестетика и средства для наркоза. Кроме того, оно является психоактивным веществом и вызывает нарушения работы сознания. В то же время, как показали клинические исследования, кетамин быстро (за несколько часов) облегчает симптомы у больных клинической депрессией, в то время как другие антидепрессанты начинают действовать гораздо медленнее. В марте FDA одобрило в качестве препарата для лечения резистентной депрессии эскетамин — энантиомер кетамина, который действует так же, как кетамин, но реже вызывает побочные эффекты. Однако механизм действия этих веществ как антидепрессантов неизвестен. Поскольку кетамин действует быстро, его можно использовать для исследования механизма ремиссии при депрессии.

Одной из причин возникновения депрессии является стресс, который изменяет пластичность нейронов головного мозга. Как было показано, у крыс во время повторяющегося стресса уменьшается плотность синапсов в медиальной префронтальной коре (МПК) головного мозга. Эта область, в том числе, вовлечена в процессы обучения, планирования и переключения внимания. Также она задействована в генерации фаз медленноволнового сна. Предполагалось, что кетамин действует как антидепрессант за счет того, что увеличивает количество синаптических связей в МПК. Возможно, он ускоряет восстановление синапсов. Однако проверить, как именно кетамин действует на нейроны головного мозга, и как восстановление синаптических связей связано с лечением депрессии, до недавнего времени было сложно. Теперь же, с развитием методов оптогенетики, такая возможность появилась.

Американские и японские исследователи под руководством Конора Листона (Conor Liston) из Корнеллского университета проверили гипотезу, согласно которой кетамин ускоряет ремиссию при депрессии за счет того, что способствует появлению новых синапсов в медиальной префронтальной коре. В экспериментах они использовали генетически модифицированных мышей, у которых в сенсорных и моторных нейронах головного мозга экспрессировался желтый флуоресцентный белок. Животным в МПК вживляли микропризмы, которые позволяли исследователям получать фотографии нейронов с помощью двухфотонного лазерного микроскопа. Мышей из экспериментальной группы (шесть животных) в течение 21 дня поили водой с кортикостероном, основным гормоном стресса мышей и крыс. До, во время и после эксперимента исследователи делали снимки нейронов медиальной префронтальной коры, в которых экспрессировался желтый флуоресцентный белок, и таким образом наблюдали за исчезновением и ростом дендритных шипиков — отростков на нейронах, которые получают информацию от других нейронов через синапсы.

Кортикостерон привел к появлению у мышей тревожного и депрессивного поведения. Они стали меньше пить подслащенной воды и становились неподвижны, когда их подвешивали за хвосты в ходе стандартного теста для измерения стресса у грызунов. У них стали чаще исчезать дендритные шипики и реже появляться новые. Как обнаружили ученые, 89 процентов дендритных шипиков, которые исчезли через 10 дней приема кортикостерона, не восстановились на 21 день, в конце эксперимента. Причем отростки исчезали не случайным образом, а кластерами, расположенными на определенных участках нейронов. Исследователи повторили стресс-тест с использованием пространственных ограничений (мышей периодически держали в узких пластиковых трубках) и получили те же результаты.

После 21-дневного стресса авторы статьи однократно давали мышам кетамин и через 24 часа делали снимки нейронов МПК, а также следили за изменениями в поведении животных. Поведение мышей после приема антидепрессанта приходило в норму в течение 3-6 часов, и сохранялось до 7 дней. А вот рост нейронов начинался позже, через 12-24 часа. Скорость роста дендритных шипиков через сутки повышалась на 17 процентов. При этом отростки образовывались не случайным образом, а кластерами, в определенных местах нейронов. В то же время, кетамин не снижал скорость исчезновения дендритных шипиков. Также ученые убедились, что кетамин восстанавливает часть дендритных шипиков: они образовывались на тех местах, откуда исчезали при стрессе. Более того, кетамин способствовал возникновению синапсов на отростках.

Так как между изменением поведения мышей и началом роста дендритных шипиков проходило несколько часов, ученые решили удостовериться, действительно ли появление новых шипиков необходимо для ремиссии или по крайней мере коррелирует с ней. Для этого исследователи сначала дали испытывающим стресс мышам кетамин, а потом, через сутки после его приема разрушили выросшие дендритные шипики с помощью оптически включаемого белка, который регулирует их сокращение и исчезновение. Разрушение выросших шипиков частично блокировало эффект кетамина: мыши перестали проходить тест на стресс, но не потеряли интерес к подслащенной воде.

«Исследования на людях также показали, что у больных депрессией синапсы уменьшаются», — говорит нейробиолог Рональд Думан (Ronald S. Duman) из Йельского университета, который не участвовал в исследовании. Результаты новой работы служат этому еще одним доказательством, показывая, что разрушение вновь образовавшихся синапсов может блокировать эффект кетамина.

Несколько лет назад исследователи обнаружили, что один из метаболитов кетамина работает, как антидепрессант, когда его тестировали на мышах, но при этом не вызывает характерных для кетамина побочных эффектов. Гидроксиноркетамин не вызывал побочных эффектов даже в концентрациях в 40 раз превышающих стандартную дозировку кетамина.