Консультанты FDA порекомендовали одобрить эскетамин в качестве антидепрессанта
Консультативная группа Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) большинством голосов рекомендовала одобрить применение эскетамина в качестве антидепрессанта. Как сообщается в редакционной статье в Nature, из 16 членов консультативной группы 14 проголосовали «за». Окончательно решать вопрос одобрения сотрудники управления будут четвертого марта.
Синтетическое вещество кетамин используется в качестве средства для наркоза и в качестве обезболивающего. Кроме того, он является диссоциативным веществом. Так называются психоактивные вещества, которые нарушают восприятие внешнего мира и нормальную работу сознания. Действие кетамина основано на блокировке рецепторов нейромедиатора глутамата (NMDA-рецепторов). Ранее американские медики обнаружили, что кетамин может снижать склонность к суициду у людей с клинической депрессией. Причем, в отличие от существующих антидепрессантов, действует он довольно быстро, в течение суток. Позднее исследователи выяснили, что, вероятнее всего, кетамин облегчает симптомы депрессии за счет активации опиоидных рецепторов, а не за счет блокировки рецепторов глутамата. При этом большая часть препаратов для лечения депрессии действует по другому принципу, ингибируя обратный захват серотонина.
Кетамин существует в виде энантиомеров — веществ, одинаковых по химическому составу, но разных по структуре. S(+)-форма кетамина, которую еще называют эскетамин, обладает более сильным обезболивающим и анестетическим действием и реже вызывает побочные эффекты, нежели R(-)-форма. Часто используется смесь этих веществ.
В конце 2017 года компания Johnson&Johnson завершила клинические исследования III фазы, в которых эскетамин принимали более 1700 человек. На заседании консультативной группы представители компании рассказали о результатах исследований. Из пяти серий экспериментов положительный результат показали только две. К тому же, пациенты, принимавшие эскетамин, сообщили о незначительном улучшении по сравнению с участниками контрольной группы, которые принимали плацебо.
Тем не менее, консультативная группа FDA большинством голосов рекомендовала одобрить препарат. Ее члены, которые голосовали против этого решения, в качестве аргументов приводили не только слабое действие эскетамина, но и его побочные эффекты (временные галлюцинации и нарушение работы сознания). Тем не менее, большинство участников группы указали на то, что пациенты предпочитали этот препарат, и что он принесет пользу хотя бы некоторым людям.
Ученые пытаются найти и другие новые средства для лечения депрессии. В 2018 году канадские исследователи показали, что снизить суицидальные мысли у людей с клинической депрессией может неинвазивная магнитная стимуляция префронтальной части лобных долей головного мозга. В прошлом же году FDA присвоило статус «прорывной терапии» лечению депрессии с помощью псилоцибина — активного вещества галлюциногенных грибов. Это значит, что теперь психоделик можно будет легально использовать в исследованиях терапии психических расстройств.
Также на когнитивное снижение повлияли варианты Гена APOE: аллель APOE4 его ускорила, а аллель APOE2 — замедлила
Исследователи из Колумбии и США изучили, как генотип аполипопротеина и годы образования влияют на когнитивные функции при наследственной болезни Альцгеймера. Выяснилось, что у носителей мутации PSEN1 E280A, связанной с семейной болезнью Альцгеймера, когнитивное снижение наступает раньше и развивается быстрее, если у них в то же время есть аллель APOE4, а у таких же носителей, но с аллелью APOE2, это снижение происходит медленнее. Также более медленное снижение когнитивных способностей было характерно для пациентов, которые больше лет жизни потратили на учебу, — и это к тому же ослабляло влияние особенно опасных вариантов APOE. Результаты опубликованы в Nature Communications. При семейной или наследственной болезни Альцгеймера (БА) когнитивный спад наступает рано и за несколько лет прогрессирует до слабоумия. Семейную болезнь Альцгеймера вызывают некоторые мутации, например, мутация E280A в гене мембранного белка пресенелина PSEN1. Еще один ген, влияющий на развитие и течение БА — ген белка аполипопротеина Е (APOE). Разные варианты этого гена связаны с большим или меньшим риском спорадической (ненаследственной) болезни Альцгеймера: аллель APOE4 повышает риск, а аллель APOE2 снижает его. О том, как варианты APOE влияют на развитие семейной БА известно мало. Одно небольшое исследование показало, что деменция у носителей мутации PSEN1 E280A наступает раньше, если у них есть аллель APOE4. Другое исследование не обнаружило влияния APOE4, но выявило, что аллель APOE2 задерживает клиническое начало заболевания примерно на 8 лет. Кроме того, на развитие БА влияют другие факторы: образ жизни, социально-экономические условия и другие показатели здоровья. Стефани Лангелла (Stephanie Langella) из Гарвардской медицинской школы вместе с коллегами из Колумбии и США решила выяснить, как варианты APOE и количество лет учебы влияют на когнитивные показатели пациентов с наследственной БА (исследователи не выделяли отдельно высшее образование или ученую степень, а смотрели именно на число лет, уделенных образованию). Для этого они проанализировали данные 675 носителей мутации E280A и 594 пациентов, у которых этой мутации не было. Носители и неносители мутации были членами одних и тех же семей. Ученые сравнивали баллы пациентов в краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), которую используют для диагностики клинических проявлений деменции. Баллы MMSE у носителей и неносителей мутации PSEN1 E280A начинали различаться уже в возрасте 31,5 года — с этого момента когнитивные показатели носителей снижаются намного быстрее. У пациентов с мутацией E280A, у которых также была аллель APOE4 (141 человек), клиническое начало БА было более ранним, а у пациентов с мутацией E280A, но без аллели APOE4 (534 человека) — наоборот, наступало позже. Расхождения начинались в возрасте 44,3 лет — как раз во столько появляются первые признаки болезни Альцгеймера у пациентов с наследственной формой. Другая аллель, APOE2, напротив, была связана с более медленным когнитивным снижением в группе носителей PSEN1 E280A. А вот когнитивные траектории пациентов без мутации E280A были примерно одинаковыми и не зависели в от варианта APOE. Также исследователи обнаружили, что возраст начала клинических проявлений БА у пациентов с мутацией PSEN1 E280A зависел от количества лет, которые они потратили на учебу. Их когнитивные показатели снижались тем медленнее, чем больше они учились, — и это проявлялось особенно сильно у носителей аллели APOE4 и неносителей APOE2. То есть отрицательный эффект аллели APOE4 ослаблялся. Почти то же было и с неносителями мутаций, связанных с БА: более долгая учеба была связана с более высокими баллами MMSE, но здесь варианты APOE роли не играли. Пока не ясно, как именно аллель APOE4, связанная с большим риском, ухудшает течение семейной болезни Альцгеймера, и как другая аллель — APOE2 — от нее защищает. Но, как видно, большая продолжительность учебы снижает дополнительный риск. А иногда от вредного действия мутаций защищают другие мутации. Недавно исследователи обнаружили мутацию, которая отсрочила развитие семейной болезни Альцгеймера у мужчины. Это был редкий вариант гена RELN — H3447R или RELN-COLBOS. Клинические проявления начались у пациента почти на 20 лет позже обычного. Мужчина был не первым счастливчиком: до этого подобный случай был с женщиной, у нее мутация была как раз в гене APOE.