Вместо Солнца

3 мая 1951 года в обычной британской семье родился первенец. Родители делали все, чтобы младенец рос здоровым и получал все необходимые питательные вещества и микроэлементы, в том числе витамины. Поэтому каждый день мать добавляла в смесь коровьего и козьего молока, которой кормила сына, по несколько капель витамина D — педиатр рассказал ей, что это повысит уровень кальция в крови и защитит мальчика от рахита.

Но на третий месяц жизни ребенок начал отказываться от еды, начались рвота и запоры. Он стал хуже расти, и в шесть месяцев родители обратились к врачам. Не найдя причину проблемы, врачи решили, что это инфекция мочевыводящих путей, — ей часто болеют маленькие дети. Лечение не помогло: когда ребенку было уже восемь месяцев, он поступил в другую больницу с признаками обезвоживания, что на инфекцию совсем не похоже. Там у него нашли повышенный уровень кальция в крови и нефрокальциноз — отложение солей кальция в тканях и сосудах почек.

Новый врач вывел лишний кальций из организма и посоветовал маме давать ребенку поменьше молочных продуктов — и тот быстро пошел на поправку. Лишь через 70 лет ученые выяснили, что дело было не в молоке, а в витамине D — именно он помешал расти маленькому британцу. Несмотря на это, педиатры до сих пор рекомендуют витамин всем детям без исключения. А миллионы взрослых прописывают себе чудо-таблетку сами.

Овсянка, рыбий жир и ультрафиолет

В начале XX века никакой профилактики рахита для британских мальчиков еще не было. И они болели — так часто, что рахит даже стали называть «английской болезнью». Он начинался с запоров и рвоты, младенцы становились беспокойными. Некоторые умирали сразу, а у тех, кто выживал, через несколько недель развивался краниотабес — уплощение затылка — и увеличивались лобные бугры. На груди появлялись «реберные четки» — уплотнения в тех местах, где костная часть ребер переходит в хрящевую, а на запястьях — «браслетки», разрастание мягких тканей кости. Когда ребенок начинал ходить, к ним добавлялась деформация ног — и все это оставалось уже до конца жизни.

Как лечить рахит, никто не знал. Пациентов пытались кормить кальцием для укрепления костей, но это не особенно помогало. А в 1910-х биохимики один за другим описали сразу три витамина — А, В₁ и С — и подтвердили, что они спасают от болезней, каждый от своей: ксерофтальмии (сухости глазных оболочек), бери-бери и цинги соответственно. И тогда британский врач Эдвард Мелланби задумался о том, что в развитии рахита тоже может быть виноват какой-то витамин — а точнее его недостаток.

Он заметил, что шотландцы болели рахитом чаще прочих британцев. И провел эксперимент: стал держать собак на типичной шотландской диете, в основном состоявшей из овсянки. Собаки быстро заболели рахитом. Тогда Мелланби начал добавлять в рацион рыбий жир — поскольку его коллега Эльмер Макколлум выяснил, что рыбий жир богат витамином А. Симптомы у собак быстро исчезли, и Мелланби заключил, что нехватка витамина А вызывает еще и рахит, а не только ксерофтальмию.

Однако сам Макколлум, который тоже следил за успехами коллеги, засомневался в этом предположении. Макколлум пропустил через рыбий жир кислород, чтобы разрушить витамин А, и начал давать его крысам. Конъюнктива и роговица животных быстро высохли из-за ксерофтальмии, но рахит у них так и не начался. Оба врача пришли к выводу, что в рыбьем жире, помимо витамина А, содержится другой, антирахитический, витамин, — и назвали его витамином D.

В то самое время, когда британские ученые кормили собак овсянкой с рыбьим жиром, американец Гарри Стинбок изучал рахит другим путем: он наблюдал за концентрацией кальция — с которой связана прочность костей — в крови у домашних коз. Он заметил, что летом, когда козы паслись на открытом воздухе, в их крови было больше кальция, чем зимой, когда их содержали в загоне без солнечного света. И заподозрил, что дело в ультрафиолете, — как раз в то время активно изучали, в каком количестве он попадает на кожу с солнечными лучами.

Стинбок начал облучать крыс ультрафиолетом и кормить их при этом «шотландским» меню из овсянки. И никакого рахита у них не заметил. Крысы не заболели, даже когда ультрафиолетом облучали только их корм, а не их самих. Из чего ученый вывел, что и в корме, и в коже содержится вещество-предшественник, которое под действием ультрафиолета активируется и становится антирахитическим витамином.

Картина сложилась. Чтобы кальция в крови — а значит и в костях — было много, человеку нужен витамин D: либо настоящий, из пищи, либо из предшественника в собственной коже — но тогда понадобится солнечный свет. Иначе возникает рахит. Стало понятно, почему болезнь стала английской, — виновата урбанизация: в городах дома строили близко друг к другу, и солнечный свет едва попадал в помещения. Вдобавок растущие производства окутали города смогом, из-за чего не весь ультрафиолет доходил до земли. А есть рыбий жир никто вовремя не догадался.

Врачи один за другим начали предлагать средства борьбы с рахитом. Стинбок запатентовал способ обогащения продуктов витамином D с помощью ультрафиолета. Немец Курт Гальчинский призвал облучать детей ртутно-кварцевыми лампами, чтобы стимулировать образование витамина в коже. А в 1930-х ученые наконец выделили витамин D в чистом виде — и организовать профилактику стало еще проще.

Европейские страны установили норму: ребенку положено съедать одну ложку рыбьего жира в день или около десяти микрограмм витамина D. Появились детские пищевые добавки с витамином и обогащенные им продукты (в первую очередь молоко). К 1950-м развитые страны решили проблему рахита: дети стали умирать от него в десятки раз реже — хотя никто еще не понимал, как именно витамин D связан с кальцием и чем он занят внутри человеческого организма.

Как он работает

Сегодня мы знаем об этом гораздо больше. Например, что витамин D существует в двух формах — холекальциферол (D3) и эргокальциферол (D2). Они немного отличаются по химическому строению, и второй медленнее превращается в активные метаболиты в организме. Поэтому, хотя с пищей мы получаем обе формы витамина, врачи обычно назначают пациентам только D3. И в коже под действием ультрафиолета тоже образуется именно он.

Оказавшись внутри организма, витамин D начинает путешествовать по нему, обрастая новыми функциональными группами. Сначала он отправляется в печень, где 25-гидроксилаза навешивает на него первую гидроксильную группу и он становится 25-гидроксихолекальциферолом. Оттуда он перемещается в почки, где ему помогает 1-гидроксилаза, которая превращает витамин в активное гормоноподобное вещество — 1,25-дигидроксихолекальциферол, или кальцитриол. И в таком виде бывший витамин может, наконец, приступать к своим непосредственным обязанностям. Вместе с кальцитонином и паратгормоном (гормонами щитовидной и паращитовидной желез) они регулируют фосфорно-кальциевый обмен:

• увеличивают всасывание ионов кальция и фосфора в тонкой кишке,
• способствуют выведению кальция из костной ткани,
• стимулируют всасывание ионов кальция и фосфора в почечных канальцах — чтобы они не выходили вместе с мочой.

Витамин D в основном отвечает за первый пункт. А паратгормон — за второй, то есть разрушает костную ткань, если кальция в крови недостаточно (его антагонист кальцитонин, наоборот, загоняет кальций в кости). Это становится опасным при рахите: поскольку нет витамина D, который заставлял бы клетки кишечника доставать кальций из пищи, паратгормон начинает забирать его из костей.

Первыми страдают зоны роста: там перестает откладываться кальций. Чтобы выдерживать нагрузки, соединительная ткань кости начинает разрастаться — появляются «браслетки» на руках и «четки» на груди. Но прочности органических веществ не хватает, кости остаются мягкими и деформируются под тяжестью тела. Кроме того, из-за нехватки кальция в крови повышается нервно-мышечная возбудимость, мышцы начинают сокращаться сами по себе — отсюда беспокойство, рвота и запоры, а в тяжелых случаях и судороги.

Но если витамина D слишком много, начинаются другие трудности. В 2011 году ученые обнаружили, что у некоторых людей не работает ген CYP24A1. Он кодирует белок, который в почках разбирает кальцитриол на составляющие, чтобы его утилизировать. Если белка мало или нет совсем, то и разрушать активированную форму витамина D некому. Он накапливается в крови, а вместе с ним растет и концентрация кальция. Тот откладывается в почках, вызывает тошноту, головную боль, потерю аппетита и мышечное напряжение — все те симптомы, что врачи нашли у британского мальчика, которого мама подкармливала обогащенной смесью.

Таких мальчиков (и девочек) в 1950-х появились сотни. И у большинства симптомы пропадали, как только ребенку переставали давать молоко или витаминную добавку. Сегодня мы можем только догадываться, была ли у этих детей мутация в гене CYP24A1. Однако правительство Великобритании не стало разбираться — и в середине 1950-х запретило обогащать витамином D коровье молоко, а потом и все остальные продукты: хлеб, масло, кукурузные хлопья.

На все случаи жизни

Но даже когда дети перестали пить обогащенное молоко, врачи не перестали исследовать витамин D. Уже после введения запрета они установили его формулу и выяснили, где и во что он превращается в организме человека. Тогда же разобрались и с тем, какие механизмы связывают его с концентрацией кальция, и предписали принимать его теперь уже взрослым — для профилактики остеопороза.

Вместе со всеми витамином D занимался молодой ученый Майкл Холик. Он предложил обратить внимание на 25-гидроксихолекальциферол — форму, которая образуется в печени, — и считать ее концентрацию основным показателем дефицита витамина. Врачи и диагностические лаборатории к нему прислушались, и до сих пор при анализе крови ориентируются именно на это вещество.

Кроме того, Холик обнаружил превитамин, из которого в коже под действием ультрафиолета образуется холекальциферол. И выяснил, что скорость этого превращения зависит от сезона, широты, времени суток, пигментации кожи и использования солнцезащитного крема. Попутно он заметил, что кальцитриол тормозит деление кератиноцитов, основных клеток эпидермиса кожи. Ученый сразу попробовал применить эти знания на реальных пациентах с псориазом, у которых кератиноциты как раз делятся слишком активно, — и выяснил, что витамин значительно облегчает шелушение и сухость кожи.

Потом он присмотрелся и к другим болезням — и быстро нашел что искал. В его статьях появились доказательства, что витамин D защищает от рака предстательной железы, участвует в регуляции иммунной системы, помогает при синдроме Элерса — Данлоса (при котором соединительная ткань становится менее плотной) и оказывает множество других положительных эффектов.

Идею о том, что витамин D может отвечать в организме не только за кальциево-фосфорный обмен, подхватили и другие ученые. Число исследований витамина начало стремительно расти: если за 2000 год база Pubmed насчитывает 1280 посвященных ему статей, то за 2010 — уже 3189. Выпустив несколько монографий и множество колонок о чудо-витамине, Холик получил приглашение от Американского эндокринологического общества написать клинические рекомендации по лечению и профилактике дефицита витамина D. Рекомендации вышли в 2011 и изменили не только практику стандартных назначений, но и число пациентов, которым эти назначения потребовались.

Главное, что он сделал, — установил новую оптимальную концентрацию 25-гидроксихолекальциферола в крови: 30 нанограмм на миллилитр. Буквально за год до этого Национальная медицинская академия США писала в своих рекомендациях, что 20 нанограмм вполне достаточно (а после 100 нанограмм начинается передозировка). Но у Холика было, чем оправдать повышение нормы: несколько исследований обнаружили повышенный риск переломов при более низком уровне витамина.

После выхода новых рекомендаций получилось, что люди, у которых концентрация витамина D в крови составляет, например, 25 нанограмм на миллилитр, должны считаться больными — потому что получают диагноз «недостаточность», который нужно лечить. Кроме того, Холик включил в рекомендации длинный список состояний и болезней, от которых должен был защитить нормальный уровень витамина D в крови. Это напугало и врачей, и обычных американцев — с тех пор количество анализов на витамин D растет в 2,5 раза каждый год. Многие из сдававших, ожидаемо, обнаружили у себя недостаточность витамина — и к 2017 году его продажи в США выросли до 936 миллионов долларов, в десять раз по сравнению с 2007 годом.

Суд идет

Вслед за американскими коллегами, эндокринологи Швейцарии и Испании тоже установили отсечку на 30 нанограммах на миллилитр. К ним присоединилась и Российская ассоциация эндокринологов. А вот Европейское общество остеопороза и британские врачи с ними не согласились — и оставили свою норму в 20 нанограмм на миллилитр. В США же два варианта рекомендаций — от Холика и от Национальной медицинской академии — так и остались существовать одновременно.

Довольно быстро стало понятно, что это неудобно: даже ВОЗ призналась, что не может выбрать между нормами — а это мешает хотя бы просто посчитать людей с дефицитом витамина, не говоря о том, чтобы всех их вылечить. Ученые начали разбираться с этим недоразумением — и начался настоящий бум исследований. В год выходило по пять-шесть тысяч статей, посвященных витамину D и его эффектам.

Врачи взялись перепроверять: действительно ли недостаток витамина повышает риск переломов и рахита у детей. И оказалось, что:

1. риск переломов повышается, только когда концентрация витамина в крови падает до 19,5 нанограмм на миллилитр,
2. проверять всех подряд на уровень витамина D невыгодно — поскольку стоит это недешево, а настоящий дефицит, как правило, можно найти только у людей из групп риска: пациентов старше 60 лет, с ожирением и темным оттенком кожи, беременных и с хроническими заболеваниями, например, почек. Им такой скрининг как раз показан.

Авторам ни одного метаанализа, систематического обзора или крупного исследования не удалось подтвердить, что 30 нанограмм на миллилитр действительно необходимы, чтобы риск переломов оставался низким. Более того, даже те люди, которые специально принимали большие дозы витамина D каждый день, чтобы поднять его уровень еще сильнее, рисковали так же, как и все остальные. Главный аргумент Холика не подтвердился.

В том, что касается других систем органов, положительного эффекта от витамина D сторонники доказательной медицины тоже не нашли. Ни один обзор не подтвердил, что витамин полезен для профилактики респираторных инфекций, диабета или депрессии. Так или иначе, ни в какие другие клинические рекомендации, кроме тех, что посвящены рахиту и остеопорозу, витамин D пока не вошел.

Вопросы возникли и к самому Майклу Холику. Во время работы в Бостонском университете он рассказывал пациентам из дерматологического отделения о пользе солнечных ванн и соляриев для выработки витамина D в коже — хотя им обычно, наоборот, следует избегать лишнего ультрафиолета. Ему запретили появляться в отделении дерматологии, а позже выяснилось, что одно из его исследований спонсировала фирма по производству соляриев. Потом нашлись и другие конфликты интересов: так, с 2013 по 2017 год Холик консультировал фармацевтические компании и производителей тестов на витамин D — и получил за это около 163 тысяч долларов.

Однако больше всего коллег Холика возмущала другая сторона его биографии. В 2011 году к нему обратилась семейная пара, у которой социальные службы изъяли семимесячного сына из-за обвинений в жестоком обращении с ребенком: у него были сломаны обе руки. Родители отрицали насильственный характер травм и попросили Холика выступить в суде как эксперта по заболеваниям костей, чтобы доказать свою невиновность.

В суде ученый предложил объяснение для переломов рук у ребенка — синдром Элерса — Данлоса, при котором соединительная ткань связок и сухожилий становится чрезмерно растяжимой, кости — хрупкими, а суставы — гипермобильными. По словам Холика, он «сразу понял в чем дело, как только пожал руку матери ребенка». А поскольку этот синдром наследственный, то с высокой вероятностью мог встретиться и у сына. Суд заключил, что родители не виноваты, и вернул им ребенка.

Молва об этом деле быстро распространилась, и Холику начали писать десятки родителей с просьбами о помощи. К 2018 году он выступил экспертом в более чем трех сотнях дел по всему миру. Почти в каждом из них он объяснял травмы у ребенка синдромом Элерса — Данлоса, а в некоторых других — заболеваниями костей и дефицитом витамина D, который, как ранее выяснил Холик, только усиливает проявления синдрома.

Противники Холика не понимают, почему судьи ему верили: синдром Элерса — Данлоса встречается довольно редко (примерно у одного человека из пяти тысяч) и не всегда сказывается на работе опорно-двигательного аппарата. Поэтому маловероятно, чтобы Холику могло встретиться так много носителей этого синдрома с заметными проявлениями, на которых бы при этом обратили внимание социальные службы и довели дело до суда. Кроме того, Холик не проводил полного обследования детей, не изучал подробно их анамнез и не направлял на молекулярно-генетический анализ — главный метод, с помощью которого можно подтвердить диагноз. В некоторых случаях он вообще не видел пострадавших, а только общался с их родителями.

Но однажды ребенок, которого вернули к родителям после суда, снова получил увечье, причем более тяжелое — черепно-мозговую травму с кровоизлиянием в желудочки головного мозга. И в этот раз переубедить судебно-медицинскую экспертизу не удалось. Отца ребенка арестовали, а Холика отстранили от лечебной работы в Бостонском университете.

Сейчас он по-прежнему выступает в судах, хотя уже гораздо реже. А еще продолжает искать — и находить — новые эффекты витамина D: например, он выдвинул гипотезу о том, что динозавры могли вымереть от тяжелого дефицита витамина D из-за недостатка солнечного света. А в пандемию ковида обнаружил, что нормальный (по его мнению) уровень 25-гидроксихолекальциферола в крови снижает риск тяжелого течения болезни. Правда, спустя месяц после выхода статьи журнал признал, что результаты исследования не подтверждают его выводов, а в самой работе допущены методологические ошибки.

Пить или не пить?

Сегодня никто не сомневается в том, что дефицит витамина D приводит к развитию рахита у детей, особенно в северных широтах, где мало солнечных дней. Поэтому маленьким детям по-прежнему назначают профилактические дозы — и рахитом они не болеют. А поскольку теперь врачи понимают, как именно витамин влияет на обмен кальция, запреты на пищевые добавки заметно ослабли. Например, в России появился отдельный норматив, который регулирует обогащение продуктов витаминами — в том числе витамином D. Его рекомендуют добавлять в сливочное масло, молочные продукты и детские сухие завтраки. Мутации в гене CYP24A1 встречаются и сегодня, но гиперкальциемию, если она вдруг возникает у ребенка, научились быстро отслеживать по анализу крови.

А вот нужен ли витамин D взрослым, до сих пор непонятно. Ни у кого нет сомнений в том, что тяжелый дефицит витамина приводит к остеопорозу и переломам. Но что такое тяжелый дефицит и когда он начинается — никто не знает точно. В мире до сих пор сосуществуют две нормы, из-за чего при одних и тех же показателях концентрации витамина в крови в одной стране пациенту назначат лечение, а в другой — скажут «вы здоровы» и отправят домой.

И пока два лагеря не договорятся друг с другом, едва ли кто-то нам расскажет, есть ли смысл пить витамин D каждый день — даже чтобы защититься от переломов, не говоря уже о профилактике других болезней, — потому что в разных исследованиях врачи ориентируются на разные нормы, а их результаты сложно свести воедино. Но есть и хорошие новости: работы, посвященные витамину D, продолжают выходить. А значит рано или поздно мы узнаем, может ли он сделать нашу жизнь лучше, дольше или хотя бы радостнее.