Почему чешется

Читая введение к свежей статье нобелевского лауреата Ардема Патапутяна, посвященной зуду, я почесалась не меньше десяти раз. То юбка скользнет по лодыжке. То по плечу пробежится муха. То заноют натертое сережкой ухо и комариный укус на коленке. Ближе к середине абзаца зачесалась правая рука — сразу в нескольких местах. Еще пару раз пришлось почесаться из эмпатии к подопытным мышам. Дальше я считать перестала (хотя не перестала чесаться). Но задумалась: были ли это десять разных причин чесаться или одна и та же? Оказалось, что до сих пор никто не знает точно, сколько их бывает.

Если бы мне — еще до чтения этой статьи — предложили классифицировать мои импульсы почесаться, я бы, наверно, разделила их попросту на внешние и внутренние. Юбку и муху я отнесла бы к первым, они раздражают поверхность кожи. Комара и сережку — ко вторым: в тот момент, когда я почувствовала зуд, комар давно вынул свой хоботок из моего колена, а ухо избавилось от серьги. От них осталось только воспаление, а оно локализовано под кожей — там и чешется.

Если браться за классификацию всерьез, то все окажется куда сложнее. Чтобы признать существование какого бы то ни было ощущения с нейрофизиологической точностью, нужно найти для него хотя бы отдельный рецептор — а лучше отдельную дорожку нейронов, которая ведет от этого рецептора в мозг.

Зуд против боли

В середине XX века зуд считался разновидностью боли. Нейрофизиологи доказывали это так: если взять болевой стимул (например, электрический ток) и снижать его интенсивность, то в какой-то момент испытуемый перестает чувствовать боль. Останется только еле заметное касание, которое захочется смахнуть, почесавшись. А раз одно переходит в другое, значит, нет для зуда никаких специальных сигнальных путей, он пользуется каналом боли — и следовательно, отдельным чувством его считать нельзя.

В конце 1980-х ученые попробовали зайти с другой стороны: начали со стимула, вызывающего слабый зуд, и постепенно его усиливали. Для этого они использовали гистамин (сигнальную молекулу, которая выделяется при воспалении и аллергии): его вводили испытуемым под кожу в возрастающих концентрациях и просили оценить интенсивность возникающего при этом зуда. Оказалось, что люди хорошо оценивают силу, с которой им хочется почесаться, — но даже при больших дозах (больше 10 микрограмм, если их увеличивать дальше, то сила зуда уже не растет), в боль это чувство не превращается.

С тех пор зуд начал потихоньку отвоевывать себе независимость. Новому чувству нужно было найти сенсорные нейроны и рецепторы. Но это было не так-то просто. Чтобы найти нервные волокна, которые передают сигналы о зуде из кожи, нужно было решить еще более хитрую задачу — придумать какие-то стимулы, которые вызывали бы только зуд, и никаких других ощущений. То есть таким образом подействовать на испытуемых, чтобы не затронуть других сенсорных нейронов.

Впервые ученым удалось это сделать опять же для гистамина, в 1997 году (одновременно с этим, кстати, Дэвид Джулиус открыл первый рецептор боли, TRPV1, а в 2021-м ему за это вручили Нобелевскую премию, об этом наш текст «Премия за самочувствие»). Исследователи вводили микроэлектроды испытуемым под кожу ноги, чтобы регистрировать активность отдельных волокон в составе кожной ветви малоберцового нерва. Дальше, прикладывая к разным участкам кожи легкий ток, искали, от какой зоны на ноге то или иное волокно отводит сигналы. И потом проверяли, на какие именно стимулы волокно реагирует. Отсеяв те нейроны, что реагировали на нажатие и температуру, исследователи пытались подействовать на оставшиеся гистамином. А чтобы не причинить боль уколом (и не испортить тотчас эксперимент), его вводили с помощью ионофореза: на ногу человеку клали губку с раствором гистамина и с помощью слабого тока заставляли тот течь сквозь кожу.

Так нашлись нервные волокна, которые реагировали только на гистамин — и заставляли испытуемых чувствовать зуд. Это были аксоны типа С — тонкие, медленные, без миелиновой оболочки. Такого же типа нейроны передают из кожи сигналы о боли и теплоте.

Потом, правда, выяснилось, что и эти волокна могут реагировать на некоторые болевые стимулы. И спор о независимости зуда от боли разгорелся снова. Чувствительные нейроны для зуда, которые наконец-то ни у кого не вызывали подозрений, нашли только в 2009 году у мышей. Когда эти нейроны убивали, гистамин уже не мог заставить зверьков чесаться — хотя на боль они реагировали так же, как и прежде.

Сейчас в самостоятельности зуда никто уже не сомневается. Но и полностью отделиться от боли ему не удалось. Время от времени у них находят общие сигнальные пути, а на некоторых нейронах зуда обнаруживают болевые рецепторы TRPV1. И даже статьи, посвященные зуду, продолжают выходить в журнале Pain.

Малярия, аллергия и опиоиды

Человеческий глаз улавливает три базовых цвета, язык реагирует на пять основных вкусов, а число молекул, которые заставляют наш нос чуять, вероятно, измеряется тысячами (мы разбирали это в тексте «Феноменология духа»). Сколько причин у зуда — вопрос до сих пор открытый. И вовсе не праздный. Сколько разных нейронных путей передают сигнал о зуде, столько может потребоваться и лекарств от него. Хронический зуд бывает очень неприятной проблемой, а иногда становится смертельно опасен. Так, американский хирург и писатель Атул Гаванде передает историю одной женщины, которая чесала одну и ту же точку на голове целыми днями, даже во сне — и так долго, что однажды повредила себе одну из долей мозга, протерев черепную коробку. И если неизвестно, по какому пути идет сигнал, то совершенно непонятно (как и было в случае с этой женщиной), чем такой зуд лечить.

Еще в то время, когда зуд пытались отделить от боли, было очевидно, что гистамин — не единственный его возбудитель. Чесаться могут и невоспаленные области, например, те, сквозь которые бежит еле заметный электрический ток. Но доказать, что зуд можно вызвать еще и механически, было куда сложнее. Нужно было подобрать такой тактильный стимул, который, с одной стороны, вызывал бы такое же сильное желание чесаться, как и гистамин, а с другой стороны, не мог оказаться очень легкой болью.

Это удалось только в 2013-м. Для этого ученые собрали установку, в которой тонкий провод качался вдоль кожи на лице испытуемых — так, чтобы задевать только волоски на ней, но не ее поверхность. Таким образом исследователи исключили болевую чувствительность — потому что окончания болевых нейронов утоплены внутри эпидермиса. Однако С-волокна в коже заработали в ответ на такой стимул. А по оценкам участников эксперимента зуд получился не слабее гистаминового. Но ощущался иначе: никакого жжения и покалывания, какие бывают при воспалении, испытуемые не почувствовали.

Позже в спинном мозге нашлись специальные нейроны для такого зуда: их отключение блокировало желание почесаться в ответ на легкое раздражение, но не сказывалось на реакции на гистамин. Так нейрофизиологи разделили зуд на химический и механический.

Такая классификация на первый взгляд слабо отличается от деления на внешнее и внутреннее. Механические стимулы, вроде мухи и юбки, оказываются внешними, а химические, вроде комариного укуса, казалось бы, должны быть внутренними. Но на самом деле все устроено хитрее.

Например, химический зуд может вызвать не только гистамин, а целый букет разных веществ — и на каждое уже известен свой рецептор. Так, на ранних этапах изучения зуда ученые часто испытывали добровольцев с помощью мукуны жгучей. Волоски на ее плодах вызывают острое желание чесаться — и это желание, если ему поддаться, легко распространяется по коже. Все потому, что человек своими руками только размазывает по себе пруритоген (то есть возбуждающее зуд вещество). Им у мукуны служит мукунаин, сериновая протеаза, которая, как оказалось, действует на рецепторы PAR-2 и PAR-4. Похожим способом — выделяя протеазы — зуд провоцируют и пылевые клещи.

Получается, что иногда химический зуд может быть вызван внешним стимулом — а значит, деление на внутреннее-химическое и внешнее-механическое уже не работает.

Внутренний химический зуд тоже не обязательно связан с гистамином. Так, если бы меня покусал не обычный комар, а малярийный, у меня мог бы появиться дополнительный повод чесаться. Мне пришлось бы тогда начать принимать хлорохин — а на него реагируют рецепторы группы Mgpr, возбуждая зуд.

Также негистаминовый зуд вызывают опиоиды, а еще желчные кислоты — когда при застое желчи накапливаются в крови и тканях, где их распознает рецептор TGR5. Наконец, чувствительные нейроны химического зуда реагируют на множество провоспалительных молекул, вроде интерлейкинов, которые выделяют и иммунные, и обычные клетки кожи в самых разных ситуациях — например, при атопическом дерматите или аллергии.

Так что причин, которые заставляют меня чесаться, может быть больше, чем две. Кроме мухи с юбкой и гистамина, меня могут терзать какие-нибудь химические негистаминовые стимулы. И хотя я не страдаю ни малярией, ни застоем желчи, это может быть, например, аллергия, которую я время от времени у себя обнаруживаю — то на шерсть, то на пыль, то на неведомые цветущие кусты. Но как быть с зудом, который возникает буквально на ровном месте — без укусов, бегущих мух и аллергических пятен?

Откуда чешется

Как и любое другое ощущение, зуд производит сложная сеть нейронов — причем многие из них находятся даже не в коже, а в центральной нервной системе. Нейроны в спинном мозге, по дороге к нему и от него, поддерживают или, наоборот, затыкают друг друга, чтобы регулировать силу сигнала в зависимости от обстоятельств. А дальше уже в головном мозге возникает желание чесаться — которое человек может удовлетворить или (если зуд не слишком сильный) проигнорировать. И на этом долгом пути может сломаться что угодно.

Может оказаться так, что внешнего стимула и вовсе нет, а желание почесаться все равно возникает как бы из ниоткуда. Это оттого, что какие-то из нейронов в цепочке передачи зуда сами по себе слишком возбуждены — это называют сенситизацией. Поэтому зудеть могут даже парализованные части тела или те, что потеряли другие типы чувствительности (чем-то это похоже на хронические и фантомные боли — о которых мы писали в тексте «Просто больно»).

У такого зуда нет специального рецептора и отдельного нейронного пути, это просто сбой в системе. Зато есть свое имя, нейропатический зуд — и это серьезный вызов для врачей. Поскольку проблема лежит в глубине нервной системы, лечить его довольно сложно — недостаточно просто заблокировать какой-нибудь рецептор или связать лишний гистамин. А неприятностей пациентам такой зуд доставляет немало, даже если не учитывать физический дискомфорт и сниженное качество жизни. Он бывает настолько сильным, что люди расчесывают свою кожу до незаживающих ран. И у женщины, которая прочесала свой череп насквозь, зуд тоже, скорее всего, был нейропатическим — до того она болела опоясывающим лишаем, и вызвавший его герпесвирус, возможно, погубил нейроны, которые тормозили лишние сигналы зуда от кожи головы.

Сенситизация может проявлять себя еще одним способом — желание чесаться возникает в ответ на стимулы, которые слишком слабы, чтобы вызвать зуд в норме. Например, механический зуд легче спровоцировать вокруг комариного укуса, чем на здоровой коже. Этот феномен называют аллокнезисом, и с ним до сих пор все непросто.

Точно не известно, по какой причине нервные волокна становятся чувствительнее, чем положено. Раньше считалось, что это результат столкновения нескольких сигналов на уровне спинного мозга. Например, если у человека воспален какой-нибудь участок кожи — как после укуса комара — то нейроны гистаминового пути непрерывно шлют в спинной мозг сигналы. От этого принимающие нейроны спинного мозга постоянно возбуждены — и легче реагируют на любой стимул от нейронов механического зуда, даже если он подпороговый и в норме его следовало бы проигнорировать.

Потом оказалось, что сенситизация может возникать прямо на месте, не доходя до спинного мозга. Выяснилось, что другие сенсорные волокна — клетки Меркеля, они отвечают за осязание — блокируют нейроны зуда. Возможно, это нужно, чтобы в нервную систему не уходил двойной сигнал, то есть чтобы не чесалось место, которым мы что-то ощупываем. Но бывает так, что блокировка перестает работать — например, с возрастом, когда тактильных волокон в коже становится меньше. И зуд возникает все чаще.

А сейчас команда Ардема Патапутяна — ученого, который в 2021 году разделил Нобелевскую премию за боль и механорецепцию с Дэвидом Джулиусом, — нашла третий механизм. Патапутян с коллегами обнаружили, что сенситизация может возникать даже на уровне одной клетки — причем по ее же вине.

Слишком трогательно

Патапутян в 2010 году открыл рецепторы механической чувствительности: Piezo1 и Piezo2. Оба они нашлись в клетках внутренних органов — там они воспринимают давление и растяжение и помогают координировать их работу (например, с их помощью нервная система принимает решение о том, что пора вдыхать или выдыхать). Кроме того, Piezo2 Патапутян обнаружил в верхних слоях кожи — там они сидят на мембранах клеток Меркеля, которые передают механические тактильные сигналы. Но в появлении зуда они напрямую не участвуют — считалось, что сигналы механического зуда передает только один тип волокон с другими рецепторами, LTMR.

В статье, которая заставила меня подсчитывать свои импульсы почесаться, Патапутян и его коллеги пишут, что заметили кое-что новое: оказывается, в сенсорных нейронах кожи есть и Piezo1 (по крайней мере, у мышей). Но не в тех, что отвечают за тактильные ощущения. А в нейронах, которые отвечают за гистаминовый зуд.

Эта находка не выглядит ошибкой или случайностью: исследователи проверили, что рецепторы рабочие, то есть вызывают импульс в нейроне в ответ на прикосновение тупой иглой к его поверхности. Кроме того мыши, лишенные гена Piezo1, гораздо меньше чесались в ответ на механические стимулы — а значит, Piezo1 участвует в их восприятии. Таким образом, одни и те же чувствительные нейроны оказались ответственными и за химический зуд, и за механический.

Тогда ученые подействовали на эти нейроны двумя стимулами подряд: сначала укололи мышей гистамином, а потом пощекотали ниткой, которая слишком тонкая, чтобы заставить чесаться животных в норме. И оказалось, что сенсибилизация работает: после того, как эти нейроны обработали гистамином, порог механической чувствительности у них упал, а мыши начали чесаться от едва заметного прикосновения. Получилось, что аллокнезис может работать на уровне одного нейрона: сначала клетка возбуждается от химического стимула, а потом выдает патологически сильный ответ на касание ниткой.

Теперь стало еще сложнее выяснить, почему в той или иной ситуации люди чувствуют зуд — и сколько разных сценариев заставили чесаться меня. Если до сих пор нейрофизиологи однозначно делили зуд на механический и химический (а еще нейропатический, без внешнего стимула), то теперь становится ясно, что сигнальные пути у этих видов чувствительности перекрываются. Да и сам механический зуд оказался не так прост. Его тоже придется разделить.

• Первый — классический, описанный в 2013 году. За него отвечают LTMR-рецепторы (низкопороговые), те же самые, что участвуют в появлении тактильных ощущений. Волокна, по которым передаются сигналы этого зуда, относятся к группе Aβ — это относительно толстые и быстрые аксоны.

• Второй — новообнаруженный, который работает через нейроны химического зуда. Это клетки с маркерами Nppb и Sst, они обычно реагируют на гистамин — но, как теперь выяснилось, могут откликаться и на механические раздражители. И посылать сигналы по С-волокнам, тонким и медленным.

Патапутян и коллеги предполагают, что у этих двух типов зуда разное предназначение. Быстрые сигналы нужны для быстрого же реагирования — чтобы поправить подол юбки или согнать муху с плеча. По медленным аксонам такую информацию передавать бесполезно. Они нужны, видимо, для другого — чтобы сигнализировать о проблеме, которая быстро никуда не денется — например, о подкожных паразитах. При встрече с ними нейроны реагируют на химический стимул, то есть на гистамин, который выделяется при воспалении, а заодно снижают порог возбудимости для механических стимулов. И начинают реагировать на каждое мельчайшее шевеление паразита, вызывая у хозяина острое желание чесаться, — до тех пор, пока тот не выгонит чужака из-под кожи.

Но и на этом, возможно, попытки классифицировать зуд не закончатся. Группа Патапутяна обнаружила еще одну группу нейронов, у которой встречается Piezo1. Это тоже нейроны химического зуда, но другие — они несут на себе рецепторы Mrgprd, которые обычно реагируют на неканоническую аминокислоту бета-аланин. Как устроен их сигнальный путь и какую роль они играют в этой системе, еще только предстоит понять.

Так что однозначно перечислить все механизмы, запускающие зуд в нашем теле, мы пока не готовы. И может статься, что каждый из тех раз, что я почесалась, дописывая этот текст, мое тело подавало мне совершенно разные сигналы.