Портит нервную систему

В XX веке люди с переменным успехом боролись с опасными насекомыми, придумывая новые и новые химические вещества, становившиеся все более вредными для насекомых и менее вредными для человека. Совместно с брендом «Раптор» N + 1 пытается разобраться, чем разные группы инсектицидов отличаются друг от друга и как они работают.

Травим чем придется

Еще в Древнем Китае заметили, что в качестве инсектицидов — ядовитых для насекомых растений — можно использовать высушенные цветки некоторых видов ромашки. Позже похожие вещества применялись в Персии, а с конца XVII века их начали исследовать и в Европе, когда инсектицидные свойства обнаружились у привезенных с Кавказа цветков далматской ромашки (она же пижма цинерариелистная, Chrysanthemum cinerariifolium, или Tanacetum cinerariifolium).

В начале XX века инсектициды стали выделять и из других веществ природного происхождения, например из молотого корня дерриса (род Derris) или риании изящной (Ryania speciosa). Первое из этих растений можно найти в Юго-Восточной Азии, второе – в Южной Америке. То, что они ядовиты для некоторых животных, коренные жители этих регионов знали достаточно давно и использовали их яд, например, при ловле рыбы. Но целенаправленно применять их для борьбы именно с вредными насекомыми стали только в начале XX века.

Однако первыми химическими соединениями, брошенными на уничтожение целых колоний насекомых в домах и на сельскохозяйственных плантациях, стали не вещества природного происхождения, а хорошо известные неорганические яды. Так, во второй половине XIX века для защиты от колорадского жука начали применять соли, содержащие мышьяк. Самыми популярными из них стали арсенаты свинца и кальция, а также арсенит натрия и ацетоарсенат меди.

В живых организмах содержащие мышьяк соли замещают фосфаты в реакциях фосфорилирования, в результате чего образуются неустойчивые эфиры мышьяковой кислоты. В свою очередь, трехвалентный мышьяк в арсенитах хорошо реагирует с тиольными группами в тканевых белках и ферментах и таким образом ингибирует их, из-за чего перестает работать нервная или сердечно-сосудистая системы насекомого.

Такие же процессы, однако, происходят в большом количестве различных тканей многих животных, поэтому яды на основе мышьяка не слишком избирательны и весьма опасны для человека. От них довольно быстро отказались, и начался поиск веществ, с одной стороны, более эффективных, а с другой, смертельно опасных только для тех насекомых, от которых хочется избавиться, но относительно безвредных для человека и остальных животных.

Поэтому сейчас в качестве инсектицидов используют вещества, обладающие более специфичным воздействием — они препятствуют нормальной передаче нервных импульсов, затрудняют клеточное дыхание или не дают организму нормально развиваться.

Дезактивируем холинэстеразу

К эффективным инсектицидам относятся, в частности, вещества, не дающие нормально работать нервной системе насекомого. У беспозвоночных членистоногих нервная система устроена значительно проще, чем у человека, но в основе ее деятельности лежат одни и те же базовые процессы. В рефлекторных дугах насекомых присутствуют нейроны трех видов: сенсорные, ассоциативные и моторные. Они, соответственно, осуществляют прием сигнала от чувствительных рецепторов, обработку поступившей информации и передачу ее к эффекторным органам.

Процесс передачи сигнала по нервным клеткам включает две основные стадии. После первоначального возбуждения импульс распространяется по отросткам — аксонам — одной клетки, волной меняя ее мембранный потенциал за счет работы ионных каналов. Когда же эта волна перезарядки мембраны доходит до конца аксона, то запускается полностью биохимическая стадия — передача сигнала от одной клетки к другой с помощью нейромедиаторов. Поэтому, чтобы заблокировать нормальное функционирование нервной системы насекомого, требуется либо испортить работу медиаторов, либо не дать импульсу распространяться по аксону нервной клетки.

Вещества, подходящие для первого из этих способов, стали активно исследоваться в 30-е годы XX века одновременно с разработкой фосфорорганических отравляющих веществ для человека. Принцип их действия такой же, как и у боевых ядов — они не дают нормально работать ацетилхолину, основному нейромедиатору насекомых.

Этот медиатор работает так: как только нервный импульс дошел по аксону возбужденной клетки до синапса — соединения двух нервных клеток, то в щель между ними выбрасывается определенное количество ацетилхолина. Для передачи сигнала он связывается с рецепторами на мембране второй клетки, запуская электрическую волну уже на ее мембране, после чего молекула медиатора «выключается» за счет гидролиза с помощью специального фермента — ацетилхолинэстеразы. Такое выключение позволяет не забивать ацетилхолиновые рецепторы на мембране и возвращает их в начальное состояние, подготавливая синапс для приема следующего импульса. Подробнее о механизме работы ацетилхолина вы можете прочитать в нашем материале «Новичок» и все-все-все».

Нарушить эту схему можно несколькими способами. Можно заблокировать работу самой ацетилхолинэстеразы. Это приведет к тому, что отработавший ацетилхолин не гидролизуется и останется связанным в ацетилхолиновом рецепторе. Заставить фермент отказаться от нормальной работы можно с помощью подходящих ингибиторов — фосфорорганических соединений и карбаматов. Эти вещества соответственно фосфорилируют или карбамоилируют эстеразный центр фермента и таким образом не дают ему расщеплять ацетилхолин на холин и ацетат. Эти ингибиторы и составляют сейчас один из самых используемых классов инсектицидов.

К фософорилирующим инсектицидам относятся в первую очередь эфиры фосфорной, тиофосфорной и фосфоновой кислот. Самое известное из этих соединений, используемое сейчас — это, несомненно, дихлофос — O,O-диметил-O-2,2-дихлорвинилфосфат. Широко используются и другие родственные вещества, такие как, например, тиофос (O,O-диэтил-O-4-нитрофенилтиофосфат) или метилпаратион (O,O-диметил-O-4-нитрофенилтиофосфат).

Интересно, что некоторые из этих веществ были открыты значительно раньше, чем стали использоваться в качестве пестицидов. Например, тетраэтилпирофосфат был впервые синтезирован еще в 50-х годах XIX века, но почти 80 лет о его токсическом действии (как для насекомых, так и для человека) известно не было.

Несмотря на то, что современные фосфорорганические инсектициды стали значительно более безопасными для человека, чем на ранних этапах их исследования, именно на них приходится 80 процентов случаев отравления фосфорорганикой. Около 250 тысяч человек в год погибает из-за их неосторожного использования.

По такому же механизму — блокируя ацетилхолинэстеразу — работают и другие распространенные пестициды — карбаматы. При реакции холинэстеразы с карбаматами вместо остатка фосфорной кислоты к ее активному центру присоединяется группа -CONH₂. Это приводит к тому же эффекту, но иногда работает в тех случаях, когда фосфорорганика из-за особенности биохимии конкретного вида насекомого не применима. Карбаматы используются значительно реже фосфорорганических соединений, а наиболее важный из этих соединений — это карбарил (1-нафтилметилкарбамат), смертельный, например, для жуков, мух и клопов.

Некоторые современные инсектициды воздействуют и на другие нейромедиаторы. Например, один из популярных сейчас инсектицидов фипронил блокирует тормозной нейромедиатор — гамма-аминомасляную кислоту. В результате у насекомого (фипронил, например, используют в гелях против тараканов) происходит перевозбуждение нервной системы, и через несколько часов оно умирает от паралича.

Блокируем рецепторы

Другой способ нарушить передачу нервного сигнала через синапс — непосредственно заблокировать постсинаптические рецепторы. Если занять рецептор, предназначенный для ацетилхолина, другим веществом, то присоединяться нейромедиатору станет некуда и система передачи нервного импульса работать перестанет. Делать это можно с помощью другого типа пестицидов — никотина и его аналогов. Эти соединения встраиваются в никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, а поскольку таких рецепторов на дендритах клеток насекомых большинство, то нервная система блокируется и насекомое погибает.

Изначально в качестве инсектицидов использовали как чистый никотин, так и его сульфат, а также табачную пыль. Сейчас вместо них чаще применяют неоникотиноиды — синтетические аналоги никотина с теми же функциями. Типичным примером современного инсектицида на основе неоникотиноидов может служить, например, имидаклоприд, который используют в основном для борьбы с сельскохозяйственными вредителями, в частности против тли, белокрылки или колорадского жука.

Недавно выяснилось, кстати, что если насекомые получают неоникотиноиды в пище в небольших концентрациях, то у них так же, как и у людей, может появиться зависимость от этих опасных инсектицидов.

Таким же образом можно блокировать и рецепторы гамма-аминомасляной кислоты. Так, например, работает другой инновационный инсектицид — эмамектин бензоат. При этом он дополнительно связывает гистаминовые рецепторы в мышечных клетках, за счет чего происходит расслабление мышц и в течение нескольких десятков часов насекомое погибает.

Тормозим передачу импульсов по аксонам

Заблокировать деятельность нервной системы насекомых можно и по-другому — воздействовать на процесс передачи сигнала не на стадии нейромедиаторов в синапсах, а при распространении волны перезарядки по мембране нервной клетки. Сделать это можно, нарушив работу натрий-калиевых каналов аксона, по которому должен распространяться сигнал. Тогда его мембрана теряет способность поддерживать нужное соотношение ионов с двух сторон от себя и вся система перестает работать.

Именно таков принцип действия у самого известного инсектицида XX века — ДДТ (он же 1,1,1-трихлор-2,2-бис(4-хлорфенил)этан). Это хлорорганический инсектицид, который открывает натриевые каналы на мембране аксона. Из-за этого нарушается нужный баланс ионов калия и натрия с двух сторон от мембраны и скачок мембранного потенциала не может распространяться вдоль клетки, что в итоге приводит к параличу насекомого.

В середине XX века именно ДДТ помогал защищать урожай зерновых, кукурузы и многих овощей, а также предотвратил несколько эпидемий тифа и резко снизил смертность от малярии. За открытие инсектицидных свойств у ДДТ швейцарский химик Пауль Мюллер получил Нобелевскую премию по медицине.

При этом для человека и теплокровных животных в тех концентрациях, которые нужны для борьбы с вредными насекомыми, ДДТ безопасен. Однако оказалось, что он может накапливаться в жировых тканях человека и животных и при этом крайне устойчив к биоразложению в окружающей среде. Одно из недавних исследований показало, что высокий уровень накопленного ДДТ в организме беременной женщины может приводить, например, к расстройствам аутистического спектра у ее ребенка. С 1970-х годов использование ДДТ в большинстве стран запрещено.

Другие соединения из класса хлорорганических инсектицидов по тем же причинам сейчас используются сравнительно редко и значительно уступают по распространенности той же фосфорорганике.

Аналогичным образом работают и пиретрины — те самые соединения, которые еще в Древнем Китае получали из некоторых видов ромашек. В случае пиретринов в процессе блокировки ионных каналов принимают участие сразу несколько веществ, которые за счет совместной последовательной работы вызывают «нокдаун» насекомого и почти мгновенную смерть.

Пиретрины — сложные эфиры с циклопропановым кольцом, биологическое действие которых обуславливает так называемый фармакофорный фрагмент. Сейчас природные пиретрины практически не используются, но применяются пиретроиды — синтетические соединения с аналогичным механизмом работы, значительно превосходящие натуральные вещества и по эффективности, и по устойчивости.

Примеры современных пиретроидов — это, в частности, имипротрин или бифетрин, которые тоже содержат в своем составе сложноэфирную группу. Для повышения их эффективности в средства от насекомых также часто добавляют пиперонил бутоксид, усиливающий действие пиретроидов за счет синергического влияния.

Ингибируем внутриклеточные процессы

Некоторые инсектициды действуют грубее — они не вмешиваются в сравнительно тонкую работу нервных клеток, а «ломают» биохимические процессы внутри всех клеток, с которыми контактируют. Именно таким образом работают нитрофенолы, арсенаты и ротенон — синтетические инсектициды первого поколения еще из XIX века и природные вещества.

Как правило, работают эти яды за счет ингибирования внутриклеточных окислительных процессов. Например, ротенон, который получают из уже упоминавшегося корня дерриса, известен как специфический ингибитор тканевого дыхания. Он блокирует перенос электронов по дыхательной цепи в митохондриях от железосодержащего кластера в комплексе I на убихинон в комплексе III. Это приводит к тому, что в матриксе митохондрий накапливается избыток NADH — динуклеотида, работающего переносчиком электронов внутри клетки. А из-за этого появляется кислород в форме радикалов, который повреждает ДНК и в конечном итоге приводит к смерти насекомого.

Не даем насекомому развиваться

Для борьбы с насекомыми, помимо описанных выше химических атак, существуют и более изысканный способы. Целый класс инсектицидов, самые распространенные из которых — это дифлубензурон и люфинерон, совсем не опасен не только для человека и теплокровных животных, но даже и для самих насекомых. Но лишь в том случае, если эти насекомые достаточно взрослые. Такие вещества называют ларвицидами, они специально предназначены для личинок насекомых и не дают им нормально развиваться.

Действуют эти соединения за счет того, что мешают нормальной работе экдизона — гормона, регулирующего синтез хитина, основного компонента экзоскелета насекомого. В процессе роста личинке приходится несколько раз линять и обновлять свой наружный скелет, и если при очередной смене хитиновой оболочки вырастить новую версию кутикулы не удалось, личинка становится беззащитной и погибает.

У взрослого животного уже нет необходимости менять свой покров, поэтому на него такие вещества не действуют. Эти соединения можно использовать как непосредственно для борьбы с вредными гусеницами, так и для того, чтобы не дать насекомым вырасти во вредителя или переносчика опасной болезни. Именно такие инсектициды служат одним из наиболее эффективных средств, например, при борьбе с тараканами. Кроме тараканов, такие соединения можно применять против комаров, блох или белокрылок. 

Еще раз отметим, что практически все механизмы работы инсектицидов (за исключением разве что блокировки синтеза хитина) опасны и для человека, хоть и в значительно более высоких концентрациях. И несмотря на постоянное снижение токсичности для человека, эти вещества по-прежнему способны наносить вред. Из-за неосторожного обращения с ядами у нескольких миллионов людей в год регистрируют отравление тем или иным инсектицидом. Поэтому не забывайте о мерах безопасности при борьбе с насекомыми.

Александр Дубов