Дело об отравлении Сергея Скрипаля и его дочери вылилось в широкомасштабный конфликт — пол-Европы высылает российских дипломатов, Россия высылает иностранных в ответ. Британские эксперты заявляют, что при покушении использовалось нервно-паралитическое отравляющее вещество под названием «новичок». Оно относится к классу фосфорорганических — об этом говорит помимо прочего то, что в памятках, которые распространяют британские власти, в качестве антидота к яду предлагается использовать атропин, а в качестве признаков отравления приводится симптоматика поражения именно фосфорорганическими ядами. Формула вещества, от которого пострадали Скрипали, не опубликована, при этом «новичками» называют около десятка разных соединений, состав которых был раскрыт 10 лет назад в книге химика Виля Мирзаянова. Редакция N + 1 попыталась выяснить, что мы знаем о фосфорорганике и «новичках», а также попросила экспертов рассказать об их свойствах и возможностях синтеза.
Нервная химия
Чтобы понять принципы работы фосфорорганики, совершим краткий экскурс в биохимию нервной системы. Для передачи нервного возбуждения через «контакт» между двумя нейронами (или окончаниями нейрона и рецепторной клеткой) необходимы вещества-нейромедиаторы. Один из таких медиаторов — ацетилхолин, который образуется в нервных клетках и накапливается в окончаниях их отростков в пузырьках диаметром около 50 нанометров.
Под действием нервного возбуждения молекулы ацетилхолина переходят в синаптическую щель — пространство шириною 20–50 нанометров между окончанием нервного волокна и иннервируемой клеткой. На другой стороне щели расположены холинорецепторы, способные взаимодействовать с ацетилхолином. Воздействие медиатора на холинорецептор приводит к временному изменению проницаемости мембраны для ионов натрия, которые проникают внутрь клетки и запускают выполнение «приказа».
Блокируем центр
Фосфорорганические яды «выключают» ацетилхолинэстеразу, блокируя таким образом передачу нервных импульсов. В основном они представляют собой сложные эфиры фосфорной кислоты, и именно фосфор образует прочную химическую связь с кислородом в эстеразном центре и делает нормальную работу ацетилхолинэстеразы невозможной. Нарушение работы нервной системы вызывает целую серию симптомов — от сужения зрачков, конвульсий, слезотечения и нервного возбуждения до нарушения сердечного ритма, обморока, комы, паралича дыхательной мускулатуры. В год по всему миру регистрируются до 3 миллионов случаев отравления фосфорорганикой, около 250 тысяч человек погибает. В 80 процентах случаев отравления происходят из-за неосторожного обращения с фосфорорганическими пестицидами.
Первое фосфорорганическое вещество, способное блокировать ацетилхолинэстеразу, — тетраэтилпирофосфат — синтезировал в 1854 году Филипп Клермон. Это вещество использовалось в качестве инсектицида. И сегодня главная роль фосфорорганики — борьба с насекомыми, причем особенно популярна в этом качестве она стала после того, как в 1970-е годы в большинстве развитых стран были запрещены хлорорганические пестициды, в том числе печально знаменитый ДДТ. Сейчас только в США зарегистрировано около 25 тысяч торговых марок инсектицидов на базе фосфорорганических соединений. Всем известные дихлофос и карбофос — тоже из этого ряда. Предпринимались попытки применять фосфорорганические вещества в качестве лекарств, для лечения симптомов деменции, болезни Паркинсона, но сейчас ни одно из таких средств не используется.
Бум фосфорорганики начался в 1930-е годы. Группа под руководством Герхарда Шрадера, работавшая в концерне I. G. Farbenindustrie, в 1934 году получила задание разработать новый пестицид. Выполняя эту задачу, Шрадер и его коллеги в последующие десятилетия синтезировали сотни соединений, включая пестицид тиофос, а также несколько фосфорорганических веществ, которые оказались слишком токсичными для пестицидов, в том числе табун (экспериментируя с ним, Шрадер сам получил тяжелое отравление).
Табун привлек внимание германских военных, и уже в их интересах группа Шрадера во время войны синтезировала зарин и зоман. Они стали первыми боевыми нервно-паралитическими веществами, получив обозначение «G-газы», где G означало «German». С 1942 по 1945 год в Германии было произведено 12 тысяч тонн только одного табуна. Но в бою он и его собратья были применены на сорок лет позже, во время ирано-иракской войны, а в середине 1990-х годов приверженцы «Аум Синрике» использовали их при террористической атаке в Токийском метро — тогда погибло около десяти человек, не менее пяти тысяч человек получили сильное отравление.
Явление «новичка»
Следующий этап этой истории начинается в сентябре 1992 года, когда в газете «Московские новости» появилась статья «Отравленная политика», в которой два доктора химических наук, Виль Мирзаянов и Лев Федоров, заявили, что в советском НИИ органической химии и технологии разработано новое отравляющее вещество (ОВ), значительно превосходящее VX по токсичности.
Цитата из статьи «Отравленная политика». Еженедельная газета «Московские новости», 20 сентября 1992 г., № 38(633).
После выхода этой статьи Мирзаянов был арестован, обвинен в разглашении государственной тайны, а затем оправдан за отсутствием состава преступления. Пока шло следствие и суд, некоторые из его коллег рассказали о подробностях программы. В частности, Владимир Углев, проработавший 15 лет в филиале ГСНИИОХТ в Саратовской области, в феврале 1993 года рассказал в интервью журналу «Новое время», что за этот срок там были синтезированы более сотни веществ, относящихся к классу «новичков». Однако лишь пять из них прошли полное обследование, в том числе полевые испытания на полигоне в Шиханах. По их итогам стало ясно, что новые ОВ в 5-8 раз токсичнее VX, утверждал Углев. Примерно в то же время, в июле 1993 года, скончалась первая жертва «новичка» — инженер ГСНИИОХТа Андрей Железняков, который получил тяжелое отравление из-за повреждения трубки спектрометра и утечки ОВ в лаборатории.
Никто из участников тех событий тогда не рассказал, что же это за новое фосфорорганическое отравляющее вещество, пока уехавший в США Мирзаянов не выпустил в 2008 году книгу, в которой описал историю своей работы в ГСНИИОХТе и привел формулы около десятка разработанных там веществ.
Практически все, что мы знаем сегодня о «новичках», известно из этой книги, хотя коллеги Мирзаянова вспоминают, что сам он непосредственно разработкой новых соединений не занимался — его задачей было контролировать состав воздуха, который попадает в атмосферу из вентиляции.
Химик отмечает, что важным преимуществом этого класса веществ было то, что он не попал в список соединений, подпадающих под контроль Организации по запрещению химического оружия (ОЗХО). В список не включались вещества и прекурсоры из класса фосфатов, в которых к атому фосфора присоединена метоксигруппа CH3-O-, поскольку большинство сельскохозяйственных фосфорорганических химикатов имели этот радикал, а известные фосфорорганические отравляющие вещества имели метильную группу CH3-. Поскольку А-232 и А-234 были фосфатами, они были идеальными веществами, чтобы скрыть их от внимания инспекторов ОЗХО, пишет Мирзаянов.
Как они работают?
Главным преимуществом «новичков» по сравнению с V-газами является их способность воздействовать на другие ферменты помимо ацетилхолинэстеразы, считает химик из университета Калифорнии в Сан-Диего Зоран Радич, который моделировал свойства вещества с индексом A-232, основываясь на формуле из книги Мирзаянова. В интервью журналу Science Радич сказал, что это вещество похоже по структуре на табун и зоман. Компьютерное моделирование действия A-232 показало, что, как и другие фосфорорганические отравляющие вещества, оно связывается с активным центром ацетилхолинэстеразы.
Эффективность оксима зависит от структуры нервно-паралитического яда и того, как именно оно садится на активный центр. Особая конфигурация связи между A-232 и ацетилхолинэстеразой может сделать бесполезными оксимы, которые сегодня одобрены для использования в Европе и США, говорит Радич. Хотя экспериментальные оксимы, замечает он, могут быть более эффективными.
Вторая проблема, по словам Радича, состоит в том, что алкиламиновая группа -N(С2H5)2 в составе A-232 может поражать и другие ферменты в добавление к ацетилхолинэстеразе — и это может спровоцировать целый спектр тяжелых симптомов, которые возникнут спустя месяцы или годы после воздействия. Даже зарин и некоторые фосфорорганические пестициды, которые лишены структурных странностей A-232, могут вызывать нейротоксический синдром, с такими симптомами, как ночные кошмары, забывчивость, мышечная слабость, депрессия.
Еще две смерти, которые приписывают «новичку» — убийство главы «Росбизнесбанка» Ивана Кивелиди и его секретаря Зары Исмаиловой в 1995 году. Они были отравлены неким веществом, нанесенным на телефонную трубку. Это вещество, по данным следствия, было передано злоумышленникам одним из сотрудников закрытой лаборатории в Саратовской области, и его формула вместе с другими материалами уголовного дела была опубликована «Новой газетой».
«Из-за этого различия вещество ингибирует фермент ацетилхолинэстеразу медленнее и имеет меньшую токсичность, чем табун или VX. Кроме того, оно, вероятно, имеет более низкое парциальное давление паров, чем табун, и поэтому может быть приготовлено в твердой форме, как и вещества из книги Мирзаянова. Но эта формула, видимо, значительно медленнее приводит к острому токсическому эффекту, чем вещества Мирзаянова. Оно не похоже на эффективное боевое отравляющее вещество», — сказал Радич.
По его словам, структуры ацетилхолинэстеразы, которые ингибирует это вещество, идентичны тем, что ингибирует табун, поэтому отравленные этим веществом должны пользоваться тем же антидотом, который эффективен при отравлении табуном.
В целом, главное различие между веществами Мирзаянова и формулой из «Новой» состоит в том, что соединения Мирзаянова значительно быстрее провоцируют острое отравление и действуют в меньших количествах, а также более стабильны и дольше сохраняются. Классические антидоты против фосфорорганических веществ будут более эффективны против вещества из уголовного дела Кивелиди, чем против веществ Мирзаянова, объяснил Радич.
Авторы?
Расследование случаев отравлений, подобных случаю в Солсбери, непростая задача — действующего вещества требуются миллиграммы, оно может быстро улетучиться, разложиться на составляющие. Британские химики пока заявляют, что это точно «новичок», но о каком конкретно веществе из этого семейства идет речь, неясно — его формула до сих пор не опубликована. Кроме того, официально не сообщалось, удалось ли ученым установить происхождение вещества. По данным Times, которую цитирует РБК, речь идет об исследовательской базе в городе Шиханы в Саратовской области, но этот вывод можно сделать и из книги Мирзаянова — именно там находился филиал ГСНИИОХТ, где разрабатывались «новички».
«Определить вещество можно с помощью высокоэффективной газожидкостной хроматографии (ВЭГЖХ). Сначала нужно определить продукты распада, они очень характерны, анализ крови показывает если не метаболиты яда, то как себя повел организм — так можно понять тип яда. Потом нужно сделать смывы с поверхностей рядом с местом, дальше по отработанным методикам подбираются элюенты (растворители) для ВЭГЖХ, устанавливается тип яда. По массе молекул, ИК-спектрам и прочим методам исследования вещества можно сказать с уверенностью 95 процентов, какой был яд», — объясняет N + 1 Максим Андреев, сотрудник одной из лабораторий Института элементоорганических соединений имени Несмеянова.
По его словам, чтобы определить происхождение вещества, необходимо обнаружить примеси, позволяющие определить метод его синтеза и исходные компоненты, и уже на основании этих данных делать выводы, где именно его могли произвести. «Но поскольку яда нужно очень мало, то и примесей от синтеза будет, пропорционально, еще меньше, поэтому шансы их найти сильно уменьшаются», — говорит ученый.
Синтез веществ из книги Мирзаянова — достаточно сложная процедура, отмечает Андреев, и синтезировать их незаметно в городской квартире не получится — в процессе возникает множество токсичных отходов. Кроме того, для контроля реакций нужна установка ядерно-магнитного резонанса, аргоново-вакуумная установка, автоклав и многое другое.
Мы не знаем, каким именно веществом были отравлены Сергей и Юлия Скрипаль, не знаем, соответствует или нет его формула какому-то из соединений, приведенных Мирзаяновым, но теперь мы живем в мире, где боевые отравляющие вещества могут применяться прямо на улице посреди города. Возможно, стоит носить с собой атропин.
Сергей Кузнецов, Александр Дубов
Литература
J. Sussman, I. Silman, Acetylcholinesterase: structure and use as a model for specific cation-protein interactions. Curr. Opin. Struct. Biol. 1992 2:721-729.
H. Dvir, I. Silman et al, 'Acetylcholinesterase: From 3D structure to function' Chemico-Biological Interactions, vol 187, no. 1-3, pp. 10-22. DOI: 10.1016/j.cbi.2010.01.042.
Vil S. Mirzayanov, State Secrets: An Insider's Chronicle of the Russian Chemical Weapons Program, Outskirts Press, Incorporated, 2009.
Г.И. Оксенгендлер, Яды и противоядия. - Л.: Наука, 1982.