Трансплантация кала помогла при колите на фоне иммунотерапии рака

Американские исследователи представили результаты предварительного анализа данных пилотных клинических испытаний трансплантации фекалий при диарее и колите, вызванных иммунотерапией онкозаболеваний ингибиторами контрольных точек. Клиническое улучшение наступило у 10 из 13 участников. Полученные данные опубликованы в журнале Cell Reports Medicine.

Ингибиторы контрольных точек иммунитета (чекпоинт-ингибиторы) — это препараты для лечения разных типов рака путем блокирования сигнальных белков (таких как CTLA-4, PD-1 и PD-L1), которые подавляют иммунный ответ (многие опухоли активно экспрессируют подобные белки, защищаясь от атак иммунных клеток). В некоторых случаях подобная активация иммунитета может привести к атаке на здоровые ткани. Часто ее мишенью служит кишечник, что приводит к тяжелым диарее и колиту, которые обычно требуют отмены иммунотерапии. Лечат такое поражение кишечника иммуносупрессантами (глюкокортикоидами и моноклональными антителами), что у изначально ослабленных пациентов чревато серьезными последствиями. В силу этого ведется поиск альтернативных методов терапии.

Инхун Ван (Yinghong Wang) из Онкоцентра Андерсона Техасского университета и его коллеги провели предварительный анализ данных продолжающихся пилотных открытых нерандомизированных клинических испытаний первой фазы. В него включили 13 онкологических пациентов (медианный возраст 65 лет, семь мужчин), у которых на фоне терапии ингибиторами контрольных точек развились диарея и колит не ниже второй степени по CTCAE v.5. 11 участников страдали раком мочеполовой системы, у 10 была IV степень заболевания. Семь получали анти-PD-1/L1, шесть — комбинацию анти-PD-1/L1 и анти-CTLA-4 терапии, всем ее отменили из-за поражения кишечника. Медианное время до развития симптомов составило 90 дней. У девяти пациентов была диарея 3–4 степени. У шести при колоноскопии были признаки выраженного воспаления, у пяти из них — с изъязвлениями. У 11 участников были гистологические признаки воспалительных процессов.

Всем пациентам выполнили пересадку фекалий от здоровых доноров (медианно через 26 дней от появления диареи и колита). У 10 (76,9 процента) участников был получен клинический ответ медианно через 1,5 дня после лечения (в том числе у восьми — стойкая ремиссия), еще двух перевели на стандартную терапию, одному назначили биологические препараты. Медианный уровень фекального кальпротектина у них снизился с 416 до 146 микрограмм на грамм. В итоге 11 пациентам возобновили терапию рака, из них пяти — ингибиторами контрольных точек. У трех участников наблюдались осложнения трансплантации кала в виде легких лихорадки, повышенного газообразования и боли в животе, которые прошли самостоятельно в пределах недели.

Восьми ответившим и двум не ответившим на терапию выполнили метагеномное секвенирование ДНК из кала методом дробовика. У шести ответивших после процедуры наблюдалось увеличение альфа-разнообразия бактериальных видов. Через четыре недели у ответивших наблюдалось повышение количества Lacrimispora amygdalina, Bilophila wadsworthia и Clostridiales bacterium KLE1615 и снижение — Eggerthella lenta. Возможным маркером ответа исследователи назвали бактерию Phascolarctobacterium faecium, но данные по этому поводу ограничены. Из метаболитов после лечения значимо снизились уровни аспарагиновой и пропионовой кислот. Транскриптомный анализ биоптатов кишечника четырех пациентов показал снижение воспаления, связанного с интерферонами альфа и гамма и интерлейкинами 2 и 6. Профиль цитокинов в плазме крови на исходном уровне показал, что у ответивших на терапию были выше уровни GDF2, TLR3, CCL22 и FGF21, а у не ответивших — CXCL14, OSM, интерлейкина-1β и интерферона гамма.

Результаты, полученные в начальной небольшой когорте пациентов, показали, что трансплантация кала может быть эффективной и безопасной терапией диареи и колита на фоне терапии онкозаболеваний ингибиторами контрольных точек.

Пересадку кала испытывали для лечения диабетической гастроэнтеропатии, помощи пациентам с болезнью Паркинсона, профилактики реакции «трансплантат против хозяина», облегчения симптомов расстройств аутистического спектра, улучшения состава кишечной микробиоты после кесарева сечения, снижения тяги к алкоголю, повышения эффективности сна при хронической бессоннице и уменьшения реактивности на арахис при пищевой аллергии.