Модифицированный окситоцин облегчил хроническую кишечную боль у мышей

Австрийские и австралийские исследователи модифицировали молекулу окситоцина и получили стабильный в кишечном содержимом аналог с высоким сродством к его рецептору. В экспериментах на мышах с хронической болью в животе этот препарат производил выраженный анальгезирующий эффект, что делает его перспективным кандидатом на применение при хронических болезнях кишечника у людей. Отчет о работе опубликован в журнале Angewandte Chemie International Edition.

Приступообразная или диффузная боль в животе — преобладающий, наиболее изнурительный и снижающий качество жизни и трудоспособность симптом хронических заболеваний кишечника (как функциональных, так и воспалительных). В сумме ими страдают более 10 процентов жителей Земли. Адекватное обезболивание при таких болезнях представляет собой крайне сложную задачу, поскольку нестероидные противовоспалительные препараты и опиоидные анальгетики малоэффективны и обладают серьезными побочными эффектами — в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта.

Нейрогипофизарный пептидный гормон окситоцин регулирует многие функции организма, включая репродукцию, эмоции и социальное поведение. Его связанные с G-белком OT-рецепторы входят в одно подсемейство с вазопрессиновыми V_1a-, V_1b- и V₂-рецепторами. Окситоцин и рецепторы к нему экспрессируются в том числе локально в желудочно-кишечном тракте, где модулируют сократимость кишечника, воспаление и целостность эпителиального барьера, а также вовлечены в периферическое абдоминальное восприятие болевых ощущений. Это делает OT-рецепторы, которые доступны молекулам из кишечного просвета, привлекательной мишенью для фармакологической терапии, однако сам окситоцин быстро разрушается в кишечнике (время полужизни менее 10 минут) и для этих целей не подходит.

Сотрудники Венского и Аделаидского университетов под руководством Маркуса Муттенталера (Markus Muttenthaler) применили подход рационального дизайна лигандов, оттолкнувшись от механизмов расщепления молекулы окситоцина панкреатическими пептидазами кишечника. Они использовали различные заместители в пяти наиболее уязвимых позициях для создания аналогов окситоцина для дальнейших экспериментов in vitro по сродству к окситоциновым и вазопрессиновым рецепторам и стабильности в симулированном кишечном содержимом.

Процесс разработки проходил в три фазы (подбор стабилизирующих модификаций в восьмой позиции, их комбинаций в восьмой и второй позициях и дополнительные модификации в седьмой и третьей позициях), на каждой из которых авторы выбирали соединения с наилучшими свойствами. В общей сумме они протестировали 28 аналогов окситоцина. По результатам тестирования оптимальным было признано соединение под номером 26 — оно сохраняло стабильность в симулированном кишечном содержимом (время полужизни более 24 часов), по силе действия не уступало окситоцину и обладало крайне высокой селективностью в отношении OT-рецепторов против V_1a-рецепторов (более чем в 20 тысяч раз).

Для испытаний производного 26 in vivo исследователи использовали стандартную мышиную модель хронической висцеральной гиперчувствительности после воспаления, вызванного динитробензолсульфоновой кислотой. Введение экспериментального препарата в виде клизмы в толстую кишку приводило к снижению болевого висцеромоторного ответа на растяжение кишечника по сравнению с плацебо на 31 процент в дозе 3,5 микрограмма на килограмм массы тела и на 45 процентов — в стократно большей дозе (она устраняла и аллодинию, и гипералгезию, в то время как меньшая доза — только гипералгезию). Снижение болевого ответа на растяжение на 26 процентов наблюдалось и при пероральном введении четырех миллиграмм на килограмм массы тела. Заметных побочных эффектов при этом не наблюдалось.

Таким образом, полученная модификация окситоцина активна при пероральном приеме и производит локальный анальгетический эффект, подавляя кишечную ноцицепцию по неопиоидному механизму. Это соединение заслуживает дальнейших испытаний в качестве обезболивающего препарата при хронических заболеваниях кишечника, заключают авторы работы.

Ранее общенациональное популяционное когортное исследование, проведенное в Швеции, показало, что хронические воспалительные заболевания кишечника связаны с существенно повышенным риском развития сердечной недостаточности в течение 20 лет после постановки диагноза.