Негормональный мужской контрацептив обратимо лишил самцов мышей фертильности

Американские исследователи разработали низкомолекулярное соединение из группы ингибиторов киназ, которое в экспериментах на мышах подействовало как обратимый негормональный мужской контрацептив. Отчет о работе опубликован в журнале Science, ей также посвящен редакционный материал.

Контрацепция представляет собой наиболее удобный и безопасный способ регулирования рождаемости и планирования семьи. При этом большинство ее методов предназначены для использования женщинами, у мужчин фактически единственным средством остаются презервативы, которые не дают абсолютной защиты и не могут применяться в некоторых ситуациях (эректильная дисфункция, аллергия на латекс и другие).

В настоящее время клинические испытания проходят несколько гормональных контрацептивов для мужчин, но ни один из них пока не одобрен к применению. Параллельно разные научные группы ведут поиск альтернативных фармпрепаратов, которые в идеале должны быть низкомолекулярными, негормональными, биодоступными при пероральном приеме и обратимыми по действию.

В поисках таких соединений Мартин Мацук (Martin Matzuk) из Бэйлоровского медицинского колледжа с коллегами из разных научных центров США обратил внимание на киназы — ферменты, обеспечивающие фосфорилирование разных субстратов (в основном белков). В человеческом геноме есть гены 538 киназ, некоторые из них универсальны, некоторые специфичны для отдельных органов и тканей. Примерно для 15 из них известны одобренные или кандидатные фармакологические ингибиторы (в основном для лечения онкозаболеваний), для многих других неизвестна даже точная функция. К последним относится эволюционно консервативная серин-треониновая киназа STK33 с высоким уровнем экспрессии в яичках, в частности в сперматоцитах на стадии пахитены. Гомозиготные мутации гена этого фермента делают мужчин и самцов мышей стерильными без влияния на строение яичек и функции других органов, что делает ее привлекательной мишенью для потенциальных контрацептивов.

Исследователи воспользовались методом кодируемых ДНК химических библиотек (DECL) и выявили идентичные (отличающиеся только линкерами, соединяющими их с ДНК) молекулы CDD-2110 и CDD-3348, которые обладали высоким сродством к STK33, подтвержденным их синтезом вне связующей ДНК. Эти соединения представляли собой рацематы, имели относительно высокую молекулярную массу (более 500 дальтон) и были метаболически лабильны в печеночных микросомах. Чтобы преодолеть эти недостатки, авторы работы синтезировали их урезанные энантиомеры CDD-2211 (R-изомер) и CDD-2212 (S-изомер). Первый из них оказался мощным ингибитором STK33, дальнейшие его модификации привели к синтезу производного — CDD-2807 (молекулярная масса 447 дальтон), которое продемонстрировало хороший ингибирующий эффект, оптимальную селективность и метаболическую стабильность.

Фармакохимические свойства полученных ингибиторов подтвердили, определив кристаллическую структуру их комплексов с ферментом с последующим компьютерным моделированием взаимодействий их функциональных групп.

В ходе экспериментов in vivo самцам мышей в течение 21 дня вводили внутрибрюшинно 15 или 50 миллиграмм CDD-2807 на килограмм массы тела дважды или единожды в день соответственно под контролем плацебо и содержали их с фертильными самками на протяжении трех месяцев от начала терапии. Препарат легко проникал через гематотестикулярный (но не гематоэнцефалический) барьер и вызывал выраженное снижение фертильности в первый месяц, полное ее отсутствие во второй и полное восстановление в третий. На массу тела, размеры и структуру яичек и другие физиологические показатели он значимо не влиял. Компьютерный анализ и сканирующая электронная микроскопия спермы показали, что CDD-2807 не изменяет количество сперматозоидов, но снижает их подвижность, количество прямолинейно движущихся и гиперактивированных клеток, а при высокой дозе также нарушает их морфологию, как при нокауте гена Stk33.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что ингибиторы киназ, в частности CDD-2807, открывают перспективы для разработки негормональных обратимых мужских контрацептивов, а также указывают на пригодность технологии DECL для исследований в этой области, заключают авторы работы.

Ранее американские и немецкие исследователи сообщили об успехе доклинических испытаний разработанного ими мужского противозачаточного средства для перорального приема «по требованию». Экспериментальный препарат TDI-11861 ингибировал растворимую аденилатциклазу 10 типа и после однократного приема на сутки делал самцов мышей бесплодными.