Мужской контрацептив быстро и обратимо сработал после однократного приема у мышей

Американские и немецкие ученые успешно испытали на клеточных культурах и мышах первое мужское противозачаточное средство для перорального приема «по требованию». Экспериментальный препарат из группы ингибиторов растворимой аденилатциклазы эффективно подавлял подвижность сперматозоидов и после однократного приема делал самцов временно бесплодными. Через сутки функции спермы полностью восстанавливались. Отчет о работе опубликован в журнале Nature Communications.

Около половины всех беременностей в мире возникают незапланированно. При этом большинство имеющихся средств контрацепции предназначены для использования женщинами. В арсенале мужчин имеются лишь презервативы (которые не всегда надежны и пользуются ими не все) и хирургическое пересечение семявыносящих протоков — вазэктомия (которая, как правило, приводит к пожизненному бесплодию, если речь идет о естественном зачатии). Поэтому многие научные группы разрабатывают и тестируют различные подходы к эффективной и обратимой мужской контрацепции.

Большинство этих работ посвящены гормональным препаратам для местного, перорального, пролонгированного инъекционного или имплантационного применения, некоторые из них дошли до клинических испытаний (гель и таблетки). Также в разработке находятся извлекаемые полимерные заглушки для семявыносящих протоков, ингибиторы яичкового бромодоменсодержащего белка, антагонисты ретиноевых рецепторов, блокаторы эппина и даже травяные экстракты. Не все они обладают оптимальными профилями переносимости и безопасности, а главное, для достижения эффекта они требуют длительного приема (или, в случае заглушек, врачебных манипуляций), восстановление функций спермы после их применения также происходит не быстро.

Перспективной мишенью для мужского контрацептива «по требованию» служит бикарбонатзависимая растворимая аденилатциклаза (sAC, аденилатциклаза 10 типа). Этот фермент, кодируемый геном ADCY10, обеспечивает активацию неподвижных зрелых сперматозоидов, хранящихся в хвосте придатка яичка, при их попадании в щелочную среду семенной жидкости перед эякуляцией. Самцы мышей, нокаутные по ADCY10, и мужчины, гомозиготные по нерабочей версии этого гена (ADCY10^−/−), стерильны, при этом в остальном практически здоровы (мыши склонны к повышению внутриглазного давления, мужчины — к камнеобразованию в почках, но это проявляется лишь в долгосрочной перспективе).

С помощью высокопроизводительного скрининга и поиска количественных взаимосвязей «структура-активность» (QSAR) с последующей апробацией in vivo был получен набор прототипных ингибиторов sAC. Сотрудники Корнеллского университета, проекта Tri-I TDI и Байройтского университета под руководством Лонни Левина (Lonny Levin), занимавшиеся этой работой, выбрали для дальнейшей разработки наиболее перспективную молекулу TDI-10229. Она производила хороший эффект, но быстро диссоциировала из комплекса с активным центром фермента. Исследователи воспользовались QSAR, чтобы модифицировать ее, и получили вещество TDI-11861, которое связывалось с ферментом гораздо надежнее (время до диссоциации 61,5 минуты против 18 секунд у TDI-10229), а также было на порядки сильнее (примерно в 50 раз в растворе белка-мишени и в 15 раз в клеточных культурах). Профиль безопасности in vitro и in vivo оказался благоприятным; на поведение мышей, структуру внутренних органов, внутриглазное давление и кристаллизацию солей в почках препарат не влиял.

В экспериментах на мышиных и человеческих сперматозоидах TDI-11861 подавлял активность sAC не менее эффективно, чем TDI-10229, причем в отличие от последнего его действие продолжалось после разбавления раствора. При симуляции попадания сперматозоидов в семенную жидкость добавлением релевантных концентраций бикарбоната натрия препарат надежно препятствовал активации клеток (ее степень измеряли по форме и длине дуги движений их жгутика).

Убедившись в этом, исследователи вводили самцам мышей TDI-10229 или TDI-11861 внутрижелудочно в дозе 50 миллиграмм на килограмм массы тела. Вскоре после этого уровни препаратов в крови как минимум в 100 раз превышали полумаксимальную ингибирующую концентрацию для клеток (IC₅₀), через час они были сопоставимыми и во внутренних органах, включая репродуктивную систему. В это время зрелые сперматозоиды извлекали из хвоста придатка яичка и активировали их бикарбонатом. Ни роста внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ, продукт sAC), ни спиралевидных движений жгутика, обеспечивающих движение, при этом не наблюдалось, сохранялись лишь базовые вибрации. Однако при имитации попадания в женские половые пути разбавлением клеточной культуры эти эффекты TDI-10229 нивелировались, а TDI-11861 сохранялись. В последнем случае их удавалось обратить добавлением цАМФ, что свидетельствует об отсутствии цитотоксичности препарата. Схожие эффекты наблюдались и при инъекционном введении препарата, и в эякуляте, добытом в результате спаривания.

В завершение исследователи проверили эффективность TDI-11861 непосредственно: самцов спустя полчаса после введения 50 миллиграмм препарата на килограмм массы тела оставляли на два или три часа с готовыми к спариванию самками. В первом случае эффективность контрацепции составила 100 процентов, во втором — 91 процент. В контрольных группах забеременели от трети до четверти животных. Через сутки после назначения активного препарата фертильность самцов полностью восстанавливалась.

Как пишут авторы работы, полученные результаты стали подтверждением концепции того, что фармакологическая мужская контрацепция не только в принципе возможна, но и осуществима путем однократного приема негормонального препарата «по требованию».

В 2016 году американские исследователи обнаружили у сперматозоидов механизм «переключения скоростей», который активируется прогестероном яйцеклетки. Препараты, селективно действующие на этот механизм, теоретически могли бы стать контрацептивами, которые эффективны при приеме как мужчинами, так и женщинами.