Пьянство оставило эпигенетический след в сперме мышей после месяца трезвости

Американские исследователи обнаружили, что как минимум в течение месяца после прекращения хронического употребления алкоголя в сперме мышей сохраняются выраженные изменения некодирующей РНК, и они коррелируют с дисфункцией митохондрий в придатке яичка. Отчет о работе опубликован в журнале Andrology.

Традиционно ход беременности и формирование плода связывали с состоянием здоровья матери до зачатия, однако относительно недавно стали накапливаться данные о том, что различные факторы с отцовской стороны могут значительно влиять на функционирование плаценты и развитие ребенка. Сперма содержит разнообразную эпигенетическую информацию, на которую действуют такие стрессовые факторы как недостаток или избыток нутриентов, злоупотребление лекарствами и психоактивными веществами, загрязнители окружающей среды, воспаление, психологические травмы, и все это может негативно сказываться на здоровье потомства. При этом биохимические механизмы действия этих эпигенетических модификаторов остаются малоизученными.

Сотрудники Техасского университета A&M под руководством Майкла Голдинга (Michael Golding) сосредоточили свое внимание на подобных эффектах алкоголя в силу распространенности его употребления в большинстве стран мира. В работе использовали три случайно выбранные группы самцов мышей стандартной линии C57BL/6J. В возрасте 90 дней у них начали пролонгированный протокол симуляции бытового пьянства DID (Drinking in the Dark, «выпивая в темноте»). Через час после начала темного (активного) суточного цикла животным из разных групп предоставляли на четыре часа поилку соответственно с шестипроцентным раствором этилового спирта, с десятипроцентным и с дистиллированной водой. Всех их содержали в комфортных условиях и не ограничивали в пище.

DID продолжали 10 недель (примерно два мышиных цикла сперматогенеза), в течение которых регистрировали массу тела и количество потребляемой жидкости. Часть животных из каждой группы умертвили для анализов тканей и спермы сразу после этого, остальных — спустя четыре недели без потребления спиртного. Сперму получали из тела и хвоста придатка яичка (эпидидимиса; половые клетки поступают из яичка в его головку и, дозревая, продвигаются через тело и хвост к семявыносящему протоку).

Анализ транскриптома головки эпидидимиса показал, что у активно пьющих алкоголь мышей существенно изменена экспрессия генов, которые задействованы в процессах, относящихся к митохондриальной дисфункции, окислительному фосфорилированию и генерализованному стрессорному ответу (сигнальные пути EIF2, EIFI4 и p70S6k). От концентрации алкоголя этот профиль практически не зависел, хотя при употреблении десятипроцентного раствора число дифференциально экспрессируемых генов было больше. После четырех недель воздержания от спиртного подобных изменений не наблюдалось, то есть они были обратимыми.

Число копий митохондриальной ДНК при активном потреблении любой из концентраций алкоголя было значительно повышено в тканях печени, головке и хвосте придатка яичка; снижено в его теле и не изменено в яичках. После четырех недель трезвости этот показатель приходил в норму в печени, головке и хвосте придатка яичка, но оставался существенно измененным в его теле. Контрольный анализ криоконсервированной спермы пьющих мышей, забранной в предыдущих экспериментах по экстракорпоральному оплодотворению, выявил повышение числа копий митохондриальной ДНК, что связано с меньшей вероятностью фертилизации яйцеклеток и получения качественных эмбрионов.

Сравнение транскриптомов спермы через месяц после прекращения DID показало, что после употребления алкоголя примерно в 100 раз повышена экспрессия микроРНК mir-196a по сравнению с контрольной группой. Эта некодирующая РНК индуцируется в ходе клеточного антиоксидантного ответа, запускаемого сигнальным путем NRF2, что соответствует результатам транскриптомного анализа головки придатка яичка.

Таким образом, регулярное употребление алкоголя вызывает у мышей эпигенетические изменения и митохондриальную дисфункцию сперматозоидов, признаки чего сохраняются спустя месяц после его прекращения. При этом mir-196a и число копий митохондриальной ДНК заслуживают рассмотрения в качестве биомаркеров качества спермы при воздержании от спиртного, заключают авторы работы. Как отметил Голдинг, учитывая то, что у человека продукция спермы длится около 60 дней, а процесс восстановления после систематического приема алкоголя занимает как минимум месяц, мужчинам следует отказываться от спиртного по меньшей мере за три месяца до попытки зачать ребенка.

В январе 2023 года команда Голдинга сообщила, что в схожем эксперименте с протоколом DID пьянство мышей-самцов перед получением спермы дозозависимо снижало вероятность успеха экстракорпорального оплодотворения.