Активные тучные клетки заставили мышей избегать аллерген

Лейкотриен С4, его производные и фактор роста и дифференцировки 15 типа названы главными медиаторами воспаления, опосредующими избегание пищевого аллергена у мышей. Это проявление аллергии возникало даже в отсутствии типичных проявлений пищевой аллергии — например, если давать вещество под прикрытием антигистаминных препаратов. Соединения, вырабатываемые тучными клетками и эпителиоцитами после введения аллергена, опосредует связь иммунной системой и ЦНС. Исследование опубликовано в журнале Nature.

Анафилактические реакции, или иммуноглобулин Е-опосредованные реакции гиперчувствительности немедленного типа, основаны на выработке антител класса Е (IgE) к аллергену. Комплекс из аллергена и IgE активирует клетки, участвующие во врожденном иммунитете — тучные клетки (мастоциты) и базофилы, выделяющие медиаторы воспаления. Их действие на уровне организма проявляется не только местным кожным зудом, бронхоспазмом, или, как при пищевой аллергии, болью в животе, но и реакциями со стороны центральной нервной системы, за которыми может скрываться нейровоспаление. При этом механизм неврологических проявлений атопических реакций остается неизученным.

Фармакологи и иммунологи из США, Бразилии и Франции под руководством Руслана Меджитова (Ruslan Medzhitov) изучили связь иммунологических и отдельных поведенческих проявлений на примере модели пищевой аллергии на яичный белок (овальбумин) у мышей. Они сенсибилизировали мышей линии BALB/c к яичному белку, вводя его подкожно вместе с адъювантом, усиливающим иммунный ответ. Когда наступала сенсибилизация, животных сажали в клетку с двумя поилками: в одну из них наливали воду, а в другую — раствор яичного белка.

Животные, у которых выработалась аллергия, предпочитали пить воду, в то время как мыши из контрольной несенсибилизированной группы предпочитали питательный белок. Выраженность такого поведения коррелировала с выраженностью сенсибилизации — то есть, уровнем IgE в крови и маркеров активности тучных клеток в стенке кишечника.

Лечение мышей от аллергии антигистаминными препаратами не устраняло избегающего поведения в отношении аллергена. из чего авторы заключили, что связь между тучными клетками и мозгом опосредована какими-то другими соединениями. Точно так же, блокада высвобождения серотонина, субстанции P и медиатора ноцицептивной системы CGRP не изменила поведение мышей.

Напротив, блокада фермента 5-липоксигеназы (фермента, необходимого для синтеза лейкотриена C4 и его производных, D4 и E4) значимо снизила выраженность поведенческих проявлений атопии. Так же повышался уровень ростового фактора GDF15, вырабатываемого эпителиальными клетками при контакте с активированными мастоцитами, по мере сенсибилизации.

Действуют ли лейкотриены напрямую на мозг, или же опосредованно — не ясно, но пересечение блуждающего нерва (по нему передается афферентная информация от кишечника в ЦНС) не устранило полностью поведенческие реакции. Введение GDF15 перед экспозицией аллергена вызывало отвращение к овальбумину у сенсибилизированных животных, а блокада действия этого ростового фактора при помощи антител вызывает обратный эффект.

Чтобы понять, какие структуры ЦНС отвечают за отвращение к аллергену, ученые гистологически исследовали мозг мышей, сенсибилизированных к овальбумину, спустя 90 минут после ег действия. Структуры, активируемые предъявлением аллергена — ядро одиночного пути, наружно-латеральная часть парабрахиального ядра и центральные участки миндалевидного тела — регионы, роль которых известна в избегании.

Таким образом, ученые весьма подробно проследили цепочку от попадания в организм аллергена через активацию тучных клеток, вырабатывающих лейкотриены, и заставляющие эпителий вырабатывать цитокин GDF15, действующих на ЦНС. GDF15 — это ростовой фактор, вырабатываемый многими эпителиальными и мышечными клетками организма человека в ответ на повреждающие факторы, который связывают со снижением аппетита, симптомами депрессии и активацией эндокринной оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники».

Физиологические эффекты лейкотриенов у человека пока и не изучены. Лучше всего известно, как они действуют на микроциркуляцию и проницаемость сосудистой стенки и изменение бронхиальной секреции при астме. Но известно, что синтез лейкотриенов происходит и в стволе мозга и промежуточном мозгу: постулируется, что лейкотриены опосредуют нейровоспаление.

Пока неясно, касаются ли обнаруженные эффекты любой атопической реакции, или же возникают только при перорально введении аллергена. Из многосложности и разветвленности системы следует в том числе и ее изменчивость. Показательно, что попытка воспроизвести весь эксперимент на мышах другой генетической линии (C57BL/6) не увенчалась успехом: у мышей из этой линии менее выражен IgE-опосредованный иммунный ответ и менее активен подъем уровня GDF15 в ответ на предъявление аллергена. К тому же, не все аллергены стабильно вызывают отвращение у мышей.

Ранее мы писали о том, что раннее столкновение организма ребенка с потенциальным пищевым аллергеном снижает вероятность развития тяжелых аллергических реакций впоследствии.