Одинаковые мутации вызвали опухоли у людей и собак
Таков результат исследования 671 собачьей неоплазии
Американские биоинформатики и ветеринары исследовали, какие мутации наиболее характерны для злокачественных опухолей у домашних собак. Секвенирование 59 генов у 671 опухолей от собак 96 пород показало, что в основе онкогенеза у людей и собак зачастую лежат одинаковые изменения в одних и тех же участках генов. Благодаря такому сходству данные, полученные при анализе лечения собак, можно будет активнее использовать в рамках доклинических исследований протоколов лечения злокачественных новообразований у человека. Исследование опубликовано в журнале Scientific Reports.
Онкологические заболевания относятся к ведущим причинам ненасильственной смерти у домашних и бездомных собак. Большинство из них (за редкими исключениями) не передаются от животного к животному и обусловлены мутациями в протоонкогенах и опухолевых супрессорах.
Патогенез некоторых опухолей собак, в частности, ангиосаркомы, меланомы и рака молочной железы, изучен лучше: про эти опухоли известно, что в их основе лежат нарушения работы тех же генов, что при возникновении таких же человеческих опухолей. Но всеобъемлющей базы мутаций в собачьих онкогенах до настоящего времени не существовало: ведь общее количество секвенированных собачьих опухолевых геномов исчисляется несколькими тысячами.
Биоинформатики и ветеринары из Университетов Джорджии и Гарварда, возглавляемые профессором Ша Ин Чжао (Shaying Zhao), провели гистологическое исследование и секвенировали часть генома (экзоны 59 протоонкогенов и опухолевых супрессоров) 671 злокачественной опухоли домашних собак, относящихся к 96 разным породам.
Самыми распространенными типами опухолей оказались ангиосаркома и саркома мягких тканей (в общей же сложности ученые обнаружили 23 вида злокачественных опухолей). В 59 генах было идентифицировано 543 уникальных соматических мутации (если доля мутантной последовательности кратна 50 или 100 процентов от всей ДНК этого гена в образце, то мутация была получена клеткой еще до образования опухолевого клона. «Некруглые» доли указывают на возникновение мутации уже в рамках соматической эволюции опухолевого клона).
Профиль таких мутаций был связан с гистологическим типом опухоли и ее первичным очагом, но не с породой животного. Больше всего были распространены мутации в гене TP53, обнаруженные в 22,5 процента всех опухолей и в 46 процентах сарком. В этом и еще 11 генах исследователи обнаружили 18 локусов, в которых у разных животных независимо друг от друга возникали мутации.
Ученые сопоставили эти горячие точки мутагенеза с результатами секвенирования 25 тысяч геномов человеческих опухолей. Восемь из выявленных точек, в генах TP53, PIK3CA, KRAS, NRAS, PTEN и BRAF, совпали у человеческих и собачьих опухолей.
Данные, представленные группой профессора Чжао, составляют на сегодняшний день самый большой набор сиквенсов собачьих злокачественных опухолей. По словам авторов, сходство генетических изменений при онкогенезе у собак и людей позволит в будущем проводить доклинические исследования на собаках в рамках процедуры регистрации протоколов лечения человеческих неоплазий. Но до окончательного понимания того, насколько генетически похожи опухоли собак и людей, еще слишком далеко, ведь исследование американских ученых включало в себя только секвенирование малой части опухолевого экзома.
Чем больше лекарств для таргетной терапии появляется в арсенале врачей, тем сложнее становится диагностика в онкологии. И пока одни ученые описывают, чем «рак-меццо-форте» отличается от «рака-пиано», другие ищут новые сенсоры для ранней диагностики рака. О том, насколько эффективен собачий нос в качестве такого сенсора, читайте в материале «Запах опухоли».
Это показал общенациональный норвежский анализ за 10 лет
Норвежские исследователи на популяционном уровне сравнили эффективность различных препаратов для профилактики приступов мигрени. Они пришли к выводу, что симвастатин, антитела к связанному с геном кальцитонина пептиду и амитриптилин достоверно снижают частоту приема триптанов по поводу острого приступа заболевания и в этом отношении более эффективны, чем бета-адреноблокаторы. Отчет о работе опубликован в European Journal of Neurology. Мигренью страдают более миллиарда жителей Земли, она входит в число самых частых причин нетрудоспособности, ежегодно приступы этого заболевания случаются у 18 процентов женщин и шесть процентов мужчин. При хронической форме пациенты испытывают головную боль не менее 15 дней в течение месяца, из них как минимум восемь дней — с мигренозными характеристиками. Для профилактики приступов назначают различные препараты, которые уменьшают их частоту, продолжительность и интенсивность. По оценкам, подобные лекарства могли бы улучшить состояние почти 40 процентов пациентов с эпизодической мигренью и почти всех с хронической, однако лишь 3–13 процентов пользуются ими, что свидетельствует о низкой приверженности к лечению. Одной из причин этого может быть существенная разница в эффективности препаратов, при этом сравнительных данных по ним в масштабах популяции относительно мало. Сотрудники консалтинговой компании Oslo Economics, фармкомпании Novartis Norge и Университетской больницы Осло под руководством Марте Бьорк (Marte Bjørk) из Бергенского университета воспользовались данными общенационального норвежского регистра врачебных назначений за 2010–2020 годы и провели когортное исследование приверженности к лечению и эффективности различных рецептурных лекарственных средств для профилактики мигрени. Они рассмотрели следующие рекомендованные или часто назначаемые по этому показанию в стране препараты: бета-адреноблокаторы пропранолол и метопролол;антагонист ангиотензиновых АТ1-рецепторов кандесартан;ингибитор ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл;альфа2-адреномиметик клонидин (как и предыдущие три пункта — антигипертензивное средство);противосудорожный препарат топирамат;гиполипидемическое средство симвастатин;трициклический антидепрессант амитриптилин;моноклональные тела (MAB) к связанному с геном кальцитонина пептиду (CGRP) или его рецептору эренумаб, фреманезумаб и галканезумаб, специально разработанные для профилактики мигрени;препараты ботулотоксина А, подавляющие болевые нервные импульсы. Все перечисленные средства, кроме CGRP-MAB и ботулотоксина влияют на механизмы развития мигрени в силу своих плейотропных эффектов. CGRP-MAB и ботулотоксин вводят инъекционно, остальные принимают внутрь. Приверженность к лечению рассчитывали методом Каплана — Мейера и сравнивали путем коксовской регрессии с поправкой на ковариаты. Эффективность препаратов оценивали по снижению потребности в приеме триптанов (агонистов серотониновых 5-HT1-рецепторов) для купирования приступов мигрени и сравнивали их методом логистической регрессии с бета-адреноблокаторами (хорошо изученными и наиболее часто прописываемыми в Норвегии по этому показанию препаратами). Всего в анализ вошли более 104 тысяч пациентов с мигренью (средний возраст 44,6 года; 78,7 процента — женщины). По сравнению с бета-адреноблокаторами, с наименьшей вероятностью пациенты прекращали лечение препаратами ботулотоксина А (HR 0,43) и CGRP-MAB (HR 0,63); с наибольшей — клонидином (HR 2,95) и топираматом (HR 1,34). Наиболее клинически значимого снижения потребления триптанов за первые 90 дней лечения достигали принимавшие симвастатин (OR 1,28), CGRP-MAB (OR 1,23) и амитриптилин (OR 1,13). Таким образом, наилучший эффект производили симвастатин, CGRP-MAB и амитриптилин, а наименее эффективными оказались клонидин и топирамат. Комментируя полученные результаты, Бьорк подчеркнула, что некоторые давно известные и относительно дешевые препараты продемонстрировали эффективность, сопоставимую с новыми дорогостоящими лекарствами, что имеет большое значение как для пациентов, так и для системы здравоохранения. Следует отметить, что наиболее современные препараты для профилактики и лечения мигрени — низкомолекулярные антагонисты рецепторов CGRP (гепанты) — начали входить в клиническую практику в 2021–2022 годах и в это исследование не попали. В 2020 году американские исследователи сообщили об успехе пилотных клинических испытаний психоделика псилоцибина для лечения мигрени. В следующем году их соотечественники показали, что уменьшить продолжительность головной боли при этом заболевании может диета с высоким содержанием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Еще год спустя появились данные европейского анализа генетических ассоциаций более чем у ста тысяч человек, который подтвердил смешанную нейрососудистую природу мигрени.
