Рак легких у некурящих разделили на три подтипа по характеру мутаций
Проанализировав полные геномы опухолей у некурящих пациентов с раком легких ученые смогли подтвердить черты, разделить их на три группы на основании типичных мутаций и их количества и подтвердить характерные отличия у этой болезни у курильщиков и не курящих. Понимание характера мутагенеза позволяет использовать подходящие для этого подходы в лечении. Работа опубликована в журнале Nature Genetics.
Рак легких считается болезнью курильщиков, но в 10–25 процентах случаев он возникает и у никогда не куривших людей. В части случаев это можно объяснить пассивным курением, но зачастую характер заболевания и возникающих мутаций иной, и причина болезни, по-видимому, тоже другая. Табачный дым содержит десятки канцерогенов, постоянная бомбардировка которыми приводит к тому, что в клетках легких накапливается огромное количество точечных мутаций и более крупных геномных перестроек вроде удвоений отдельных генов, хромосом и даже целого генома. Чем больше мутаций, тем больше шанс, что какая-нибудь из них таки запустит образование опухоли. У некурящих людей появление включающих мутаций должно быть обусловлено другими причинами, да и сам профиль мутаций должен выглядеть иначе. Тем не менее большая часть исследований проводится все-таки с участием курильщиков, тогда как по некурящим есть только небольшие выборки данных по которым сложно делать глобальные выводы.
Тонгву Чжан (Tongwu Zhang) из американского Национального института онкологии и его коллеги описали как обычно выглядит профиль мутаций. В основу работы легли данные 232 никогда не куривших пациентов с раком легких, в основном с аденокарциномой, для которых были собраны и полностью отсеквенированы парные образцы из здоровой ткани и опухоли. Сравнение с аналогичными данными по другим ракам из базы TCGA показало, что в опухолях не куривших людей мутации накапливаются в гораздо меньшем количестве нежели у курильщиков. Набор самых популярных мутаций оказался стандартным — в половине образцов нашли взаимоисключающие друг друга мутации генов сигнального пути RAS вроде мутации в EGFR (30,6 процента случаев), KRAS (7,3 процента) или других, еще в 15 процентах случаев — поломки в гене TP53. То, что эти мутации практически не встречались вместе объясняется тем, что любой из них хватит для того, чтобы спровоцировать рост опухоли.
В зависимости от порождающего фактора (например, ультрафиолет или табачный дым) мутации могут возникать с разной частотой на разных участках ДНК, и по преобладанию определенных мутаций (например, замен внутри CC на CA) можно восстановить мутационную подпись рака. Оказалось, что характерной табачной подписи в образцах нет, хотя четверть пациентов говорили о том, что они регулярно подвергаются воздействию табачного дыма.
При помощи кластеризации внутри когорты образцов удалось выделить три подтипа, отличающиеся между собой по количеству и характеру изменений в геноме. Примерно половина случаев характеризовалась отсутствием крупных геномных перестроек, низким уровнем накопления мутаций и длинными теломерными регионами, говорящими об относительно небольшом количестве делений клеток. Классических драйверных мутаций, которые собственно запускают онкогенез обнаружили мало, а те что были это в основном поломки в генах, отвечающих за укладку хроматина. Исследователи реконструировали историю происхождения опухоли и предположили, что они образовались скорее всего из стволовых клеток, которые по каким-то причинам вышли из спящего состояния много лет назад, и с тех пор неторопливо делились и накапливали мутации.
Противоположную ситуацию — с полногеномными дупликациями, перестройками и высоким уровнем накопления мутаций — исследователи обнаружили в 20 процентах случаев. Характер перестроек и частые поломки TP53 в этом случае похожи на те, что находят в раке легких курильщиков. Клетки опухоли внутри образцов похожи друг на друга, а теломеры короткие, что говорит о быстрых темпах деления после недавней драйверной мутации. Еще 30 процентов описанных случаев занимают промежуточное положение: там произошли отдельные геномные перестановки вроде удвоения плечей хромосом и средняя длина теломер и скорость накопления мутаций, а популярными драйверами в этом подтипе оказались мутации EGFR и генов пути RAS.
Мутации в генах сигнального пути RAS и TPЗ53 характерные для пациентов второй и третьей подгрупп связаны с плохим прогнозом в лечении и плохо поддаются коррекции, но сейчас для них разрабатывается ряд лекарств. Так, мы недавно рассказывали об успехах научной группы из университета Джона Хопкинса, которой удалось натравить синтетические антитела на клетки с самой популярной мутацией TP53. Для больных с первым подтипом рака легких они будут скорее всего неэффективны, и для них нужно будет искать другие пути для лечения.
Вера Мухина
Также на когнитивное снижение повлияли варианты Гена APOE: аллель APOE4 его ускорила, а аллель APOE2 — замедлила
Исследователи из Колумбии и США изучили, как генотип аполипопротеина и годы образования влияют на когнитивные функции при наследственной болезни Альцгеймера. Выяснилось, что у носителей мутации PSEN1 E280A, связанной с семейной болезнью Альцгеймера, когнитивное снижение наступает раньше и развивается быстрее, если у них в то же время есть аллель APOE4, а у таких же носителей, но с аллелью APOE2, это снижение происходит медленнее. Также более медленное снижение когнитивных способностей было характерно для пациентов, которые больше лет жизни потратили на учебу, — и это к тому же ослабляло влияние особенно опасных вариантов APOE. Результаты опубликованы в Nature Communications. При семейной или наследственной болезни Альцгеймера (БА) когнитивный спад наступает рано и за несколько лет прогрессирует до слабоумия. Семейную болезнь Альцгеймера вызывают некоторые мутации, например, мутация E280A в гене мембранного белка пресенелина PSEN1. Еще один ген, влияющий на развитие и течение БА — ген белка аполипопротеина Е (APOE). Разные варианты этого гена связаны с большим или меньшим риском спорадической (ненаследственной) болезни Альцгеймера: аллель APOE4 повышает риск, а аллель APOE2 снижает его. О том, как варианты APOE влияют на развитие семейной БА известно мало. Одно небольшое исследование показало, что деменция у носителей мутации PSEN1 E280A наступает раньше, если у них есть аллель APOE4. Другое исследование не обнаружило влияния APOE4, но выявило, что аллель APOE2 задерживает клиническое начало заболевания примерно на 8 лет. Кроме того, на развитие БА влияют другие факторы: образ жизни, социально-экономические условия и другие показатели здоровья. Стефани Лангелла (Stephanie Langella) из Гарвардской медицинской школы вместе с коллегами из Колумбии и США решила выяснить, как варианты APOE и количество лет учебы влияют на когнитивные показатели пациентов с наследственной БА (исследователи не выделяли отдельно высшее образование или ученую степень, а смотрели именно на число лет, уделенных образованию). Для этого они проанализировали данные 675 носителей мутации E280A и 594 пациентов, у которых этой мутации не было. Носители и неносители мутации были членами одних и тех же семей. Ученые сравнивали баллы пациентов в краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), которую используют для диагностики клинических проявлений деменции. Баллы MMSE у носителей и неносителей мутации PSEN1 E280A начинали различаться уже в возрасте 31,5 года — с этого момента когнитивные показатели носителей снижаются намного быстрее. У пациентов с мутацией E280A, у которых также была аллель APOE4 (141 человек), клиническое начало БА было более ранним, а у пациентов с мутацией E280A, но без аллели APOE4 (534 человека) — наоборот, наступало позже. Расхождения начинались в возрасте 44,3 лет — как раз во столько появляются первые признаки болезни Альцгеймера у пациентов с наследственной формой. Другая аллель, APOE2, напротив, была связана с более медленным когнитивным снижением в группе носителей PSEN1 E280A. А вот когнитивные траектории пациентов без мутации E280A были примерно одинаковыми и не зависели в от варианта APOE. Также исследователи обнаружили, что возраст начала клинических проявлений БА у пациентов с мутацией PSEN1 E280A зависел от количества лет, которые они потратили на учебу. Их когнитивные показатели снижались тем медленнее, чем больше они учились, — и это проявлялось особенно сильно у носителей аллели APOE4 и неносителей APOE2. То есть отрицательный эффект аллели APOE4 ослаблялся. Почти то же было и с неносителями мутаций, связанных с БА: более долгая учеба была связана с более высокими баллами MMSE, но здесь варианты APOE роли не играли. Пока не ясно, как именно аллель APOE4, связанная с большим риском, ухудшает течение семейной болезни Альцгеймера, и как другая аллель — APOE2 — от нее защищает. Но, как видно, большая продолжительность учебы снижает дополнительный риск. А иногда от вредного действия мутаций защищают другие мутации. Недавно исследователи обнаружили мутацию, которая отсрочила развитие семейной болезни Альцгеймера у мужчины. Это был редкий вариант гена RELN — H3447R или RELN-COLBOS. Клинические проявления начались у пациента почти на 20 лет позже обычного. Мужчина был не первым счастливчиком: до этого подобный случай был с женщиной, у нее мутация была как раз в гене APOE.