Мыши с выключенным протоонкогеном Myc быстро состарились и прожили дольше

Американские и китайские исследователи обнаружили, что практически полное выключение у мышей протоонкогена c-Myc после рождения приводит к преждевременному старению, однако в разы снижает заболеваемость раком и в целом продлевает жизнь. Препринт статьи доступен на bioRxiv.

Протоонкоген c-Myc (часто просто Myc, он же фактор транскрипции bHLH) тканеспецифично регулирует экспрессию множества генов, влияющих на клеточный цикл, апоптоз, метаболизм, биогенез рибосом и другие процессы. Он чрезмерно экспрессируется при большинстве онкологических заболеваний и в этом случае способствует пролиферации злокачественно перерожденных клеток, ангиогенезу в опухоли и ее защите от иммунной системы.

Мышиные эмбрионы с полностью выключенным геном Myc (Myc-/-) погибают из-за нарушений формирования плаценты, сосудов и кроветворной системы. У взрослых животных частичное блокирование эффектов Myc его модифицированным доменом bHLH-Zip (OMO-103) вызывает легкие и преходящие апластическую анемию и гипоплазию толстокишечного эпителия, зато приводит к регрессии имеющихся мутантных K-Ras-зависимых опухолей легких (этот препарат под названием Omomyc уже прошел I фазу клинических испытаний). Гетерозиготные Myc+/- мыши не только жизнеспособны, но и здоровее, активнее, миниатюрнее обычных животных (Myc+/+), медленнее стареют и дольше живут. При этом о долгосрочных эффектах полного нокаута Myc (Myc-/-) после рождения до сих пор ничего известно не было.

Эдвард Проховник (Edward Prochownik) из Университета Питтсбурга с коллегами из США и Китая создали нокаутную систему на основе Cre-рекомбиназы, которая позволила добиться выключения от примерно 75 до более 95 процентов Myc в большинстве тканей (включая пролиферирующий эпителий кишечника и легких) у мышей, начиная с времени отнятия от груди. За ними наблюдали в течение всей жизни, сравнивая с обычными животными. Обе группы имели неограниченный доступ к стандартному лабораторному корму.

После описанного выключения Myc мыши быстрее приобретали пожилой вид, что обусловлено ранней потерей мышечной массы и накоплением жира (это сильнее проявлялось у самцов), а также алопецией (облысением) и ахромотрихией (сединой) у обоих полов. Кроме того, такие животные, особенно молодые самцы, в целом были слабее, менее активны и обладали худшей координацией движений. Также у них наблюдались умеренные дисплазия костного мозга с панцитопенией, гипоплазия кишечного эпителия и жировая болезнь печени, однако с возрастом разница по этим показателям с контрольной группой уменьшалась.

На метаболическом уровне у нокаутных мышей были нарушены гликолиз и окислительное фосфорилирование, из-за чего их энергообмен непропорционально полагался на β-окисление жирных кислот. Это сопровождалось дисфункцией электрон-транспортной цепи митохондрий (в том числе ее НАДН-дегидрогеназного комплекса в печени) и, как следствие, повышенной продукцией активных форм кислорода. Полнотранскриптомный анализ показал, что тканеспецифичные различия в экспрессии генов между группами коррелируют с наблюдаемыми признаками старения, и что дисрегуляция генов-мишеней Myc у модифицированных мышей воспроизводит таковую при нормальном старении у обычных грызунов и людей.

Несмотря на перечисленные проявления ускоренного старения нокаутные мыши в целом жили гораздо дольше, чем обычные: медианная продолжительность жизни у них была 32,7 месяца против 28,3 в контрольной группе (p = 1,2×10^-7). Это различие у самок (33,5 против 27,3 месяца; p = 1,5×10^-8) было более выражено, чем у самцов (32,3 против 30,2 месяца; p = 0,037). Патологоанатомическое исследование показало, что на момент смерти различимые опухоли присутствовали у 17,3 процента животных с выключенным Myc против 58,1 процента в контрольной группе (p < 0,0001), что, вероятно, и обусловливало их высокую выживаемость.

Таким образом, нормальное старение и связанная с ним предрасположенность к онкологическим заболеваниям тесно связаны через Myc и его гены-мишени; теоретически, их можно отделить друг от друга на генетическом уровне. Полученные результаты показывают, что ингибирование Myc у здоровых людей с целью продления жизни нецелесообразно, а его использование в качестве терапии опухолей требует крайней осторожности, особенно у детей, из-за риска ускоренного старения организма.

Ранее другая научная группа выяснила, что дефицит таурина связан с возрастными заболеваниями, а поддержание его на нормальном уровне может замедлять клеточное старение и продлевать здоровую жизнь. Тогда же американские исследователи показали, что значительно сниженная концентрация кислорода в воздухе на 50 процентов продлевает жизнь мышам с искусственно ускоренным старением. Четырьмя годами ранее их соотечественники сообщили, что им удалось повернуть вспять эпигенетическое старение человека.