Его дефицит у людей оказался связан с возрастными заболеваниями
Группа ученых выяснила, что с возрастом в крови мышей, обезьян и людей значительно снижается уровень таурина. Добавление этой сульфоаминокислоты в пищу продлевало здоровую жизнь в экспериментах на круглых червях, мышах и обезьянах, а ее дефицит у людей был связан с маркерами метаболических расстройств и воспаления. Кроме того, таурин положительно влиял на многочисленные признаки старения на клеточном и молекулярном уровне. Отчет о проделанной работе опубликован в журнале Science.
Старение многоклеточного организма — неизбежный многофакторный процесс, который характеризуется снижением функций различных органов, с каждым годом повышающим риск «возрастных» заболеваний и смерти. Оно связано с системными изменениями концентраций некоторых метаболитов. При этом во многом неясно, возникают ли эти изменения вследствие старения, или, наоборот, сами ускоряют его.
Один из таких метаболитов — таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота). Он схож с простейшей аминокислотой глицином, но вместо карбоксильной содержит сульфогруппу, не входит в состав белков, но активирует некоторые глициновые рецепторы. Таурин широко распространен в тканях животных (составляет около 0,1 процента массы тела человека). Он необходим для правильного развития и работы сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, сетчатки глаза и скелетных мышц. У человека служит условно незаменимым нутриентом (полностью незаменимым у детей). Известно, что его концентрация в крови коррелирует с некоторыми показателями здоровья кожи, сердечно-сосудистой, нервной и иммунной систем, а также метаболизма глюкозы, однако ее возможное влияние на старение изучено мало.
Чтобы разобраться в этом вопросе, исследователи из Австралии, Великобритании, Германии, Индии, Италии, Сингапура, США, Турции, Финляндии и Франции под руководством Виджая Ядава (Vijay Yadav) из Колумбийского университета в Нью-Йорке начали с измерения динамики сывороточной концентрации таурина с возрастом у мышей, макаков-резусов и людей. Оказалось, что она неуклонно снижается: в среднем со 132,3 нанограмма на миллилитр у четырехнедельных мышей до 40,2 — у 56-недельных. У 15-летних обезьян она оказалась в среднем на 85 процентов ниже, чем у пятилетних; у 60-летних людей она составляла лишь треть от уровня пятилетних.
После этого авторы работы назначали 14-недельным мышам (средний возраст) 1000 миллиграмм таурина на килограмм массы тела или плацебо ежедневно до конца жизни при неограниченном питании. Медианная продолжительность жизни возросла на 10–12 процентов, а ожидаемая продолжительность жизни в 28-недельном возрасте — на 18–25 процентов в основной группе по сравнению с контрольной. Подобный эффект удалось воспроизвести у круглых червей Caenorhabditis elegans, но не у пекарских дрожжей Saccharomyces cerevisiae.
На следующей стадии экспериментов удалось установить, что добавление таурина в пищу в среднем возрасте дозозависимо улучшает все исследованные показатели здоровья мышей. В частности, такие животные с возрастом меньше набирали массу тела и меньше теряли плотность костей; лучше сохраняли мышечную силу, выносливость и координацию движений; демонстрировали сохранность когнитивных функций и меньше признаков тревожности и депрессии; обладали лучшей толерантностью к глюкозе и перистальтикой кишечника, а также более интенсивным энергообменом. Кроме того, у них было меньше провоспалительных лейкоцитов, чем у животных из контрольной группы при сохранном уровне эритроцитов. Схожий эффект наблюдался и у макаков-резусов.
Также авторы работы проанализировали связь уровней циркулирующих метаболитов таурина с более чем 50 клиническими факторами риска почти у 12 тысяч участников проспективного популяционного исследования EPIC-Norfolk. Оказалось, что более высокие концентрации таурина и его прекурсора гипотаурина в крови коррелируют с более низкими индексом массы тела, соотношением талии и бедер, абдоминальным ожирением, уровнем глюкозы, заболеваемостью сахарным диабетом второго типа и уровнем маркера воспаления C-реактивного белка. У общего холестерина и аспартатаминотрансферазы (АСТ) наблюдалась положительная связь с таурином, но отрицательная — с гипотаурином. Дополнительный анализ выявил тенденцию к росту уровня таурина и его метаболитов при выполнении теста с возрастающей нагрузкой как у людей с сидячим образом жизни, так и у спортсменов разных направлений (спринтеров, стайеров и бодибилдеров).
Изучение механизмов влияния пищевого таурина на признаки старения у мышей и рыб данио-рерио показало, что он:
Таким образом, дефицит таурина можно считать одним из движущих факторов старения у многоклеточных животных. Авторы работы полагают, что собранных ими данных достаточно для того, чтобы инициировать долгосрочные контролируемые клинические испытания эффектов таурина, в которых исходами должны стать продолжительность здоровой жизни в частности и жизни в целом.
В 2019 году британские исследователи обнаружили, что таурин может служить хорошим осмолитом, который насыщает клетки кожи жидкостью, увлажняя и омолаживая ее. Годом ранее международная группа ученых показала в эксперименте с данио-рерио, что пищевой таурин — один из основных ингредиентов энергетических напитков — усиливает негативные социальные последствия потребления алкоголя.
Но сработала только низкая доза
Ученые из США ввели макакам-резус белок Клото. Уровень сывороточного Клото вырос в пять раз после инъекции белка. В итоге обезьяны почти на 20 процентов лучше справились с задачей на память, и эффект не прошел даже после двух недель. Но если на мышах работали разные дозы белка, то макакам хватило 10 микрограмм на килограмм массы тела — большие дозы не улучшали память. Результаты опубликованы в Nature Aging. В конце 20 века ученые открыли белок Клото (Klotho), который назвали в честь древнегреческой богини, прядущей нить жизни. Выяснилось, что мыши с дефектным геном Klotho начинают стареть уже спустя 3–4 недели после рождения, а еще у них развивается остеопороз, атеросклероз и другие патологии, а к двум месяцам они умирают. Мыши, чрезмерно экспрессирующие Klotho, напротив, живут на 20–30 процентов дольше, а их память лучше. Еще сверхэкспрессия белка защищала мозг мышей от повреждений, связанных с болезнями Альцгеймера и Паркинсона. Люди с повышенными уровнями белка тоже живут дольше, их когнитивные способности лучше, а еще у них ниже риск развития деменции и болезни Альцгеймера. В организме синтезируется две формы белка Клото — трансмембранная и секретируемая. В крови еще циркулирует растворимая форма белка, которая получается, когда ферменты отрезают от трансмембранного белка кусок. Растворимая форма может действовать как гормон, влияя на сигналинг инсулина, фактора роста фибробластов (FGF), функцию Wnt и NMDAR. Растворимую форму Клото вводили мышам в виде инъекций, и это повышало синаптическую пластичность, улучшало познание и устойчивость нейронов к старению. Стейси Кастнер (Stacy A. Castner) из Йельской школы медицины и ее коллеги решили проверить, улучшится ли память у нечеловеческих приматов, макаков-резус (Macaca mulatta), если им подкожно ввести белок Клото. Макаки-резус, как и люди, страдают от возрастного когнитивного снижения, хотя и без значительной потери нейронов. Сначала белок Клото макак ученые ввели мышам — в дозировке 10 микрограмм белка на килограмм массы тела. В предыдущих исследованиях такая доза увеличивала синаптические и когнитивные функции мышей. Здесь спустя 4 часа у мышей улучшилась синтетическая пластичность и рабочая память, которую проверяли в У-образном лабиринте. Уровень белка Клото в сыворотке мышей после инъекции увеличился в шесть раз. Затем ученые попытались повысить уровень белка в сыворотке стареющих макак, которым было в среднем около 22 лет (что эквивалентно человеческим 65), до того же уровня. Для этого они вводили макакам разные дозы Клото: от 0,4 до 30 микрограмм на килограмм массы тела. Доза в 10 микрограмм на килограмм повысила уровень сывороточного белка в пять раз. Уровень Клото в человеческой пуповинной крови тоже примерно в пять раз выше, чем в крови взрослых, — поэтому на дозе в 10 микрограмм ученые и остановились. Обезьян учили запоминать расположение отсека с пищевым вознаграждением, и таким образом оценивали их рабочую память. Задачи с нормальной сложностью, в которых было от 4 до 7 отсеков, они выполняли успешно, но не всегда справлялись с повышенной сложностью, когда отсеков было уже от 6 до 9. Уже через четыре часа после однократной инъекции белка Клото макаки стали лучше решать задачу, особенно — ее сложный вариант. Процент правильных ответов в сложной задаче увеличился с 45 до почти 60 (P = 0,0077). Этот эффект сохранялся спустя две недели и не зависел от пола. А вот более высокие дозы — 20 и 30 микрограмм на килограмм массы тела — не привели к когнитивному улучшению у макак, но и хуже не сделали. В отличие от обезьян, на мышей в предыдущих исследованиях высокие дозы белка действовали положительно. Возможно, слишком высокие дозы нарушают метаболизм у нечеловеческих приматов. Авторы предположили, что когнитивного улучшения у людей также можно будет достичь с помощью небольших, физиологических доз гормона. Также ученым еще предстоит выяснить, как сигналы белка передаются в мозг, поскольку введенный в кровь Клото сам не пересекает гематоэнцефалический барьер. Не так давно ученым удалось улучшить рабочую память людей, посветив на мозг лазером — через кожу и череп. До стимуляции люди могли запомнить 3–4 фигуры на картинке, а после — 4–5.