Гипоксия наполовину продлила жизнь ускоренно стареющих мышей

Американские исследователи обнаружили, что жизнь с раннего возраста при значительно сниженной концентрации кислорода в воздухе на 50 процентов продлевает жизнь мышам с искусственно ускоренным старением. Подобный эффект гипоксии у млекопитающих продемонстрировали впервые. Отчет о работе опубликован в журнале PLoS Biology.

В результате многочисленных экспериментов на различных организмах к настоящему времени удалось обнаружить несколько видов воздействия, замедляющих старение и продлевающих жизнь. К примеру, у мышей к такому результату приводит фармакологическое вмешательство в работу ключевых регуляторов клеточного гомеостаза mTOR, SIRT1, Nrf2 и митохондриального комплекса I, модулирующее чувствительность к нутриентам, окислительный стресс и воспаление. Одним из наиболее эффективных средств продления жизни у разных организмов — от дрожжей до крыс — служит ограничение потребляемых калорий, сложные механизмы действия которого, затрагивающие экспрессию сотен генов в разных тканях, до конца не ясны. Еще одно ограничение — потребляемого кислорода — также существенно продлевало жизнь мышиных и человеческих клеток в культурах, дрожжей Saccharomyces cerevisiae, круглых червей Caenorhabditis elegans и плодовых мух Drosophila melanogaster.

Сотрудники Медицинского института имени Говарда Хьюза, Гарвардского университета, Массачусетского технологического и Броудовского институтов под руководством Вамси Мутхи (Vamsi Mootha) решили проверить, влияет ли гипоксия на старение млекопитающих. Для этого они использовали мышей с генетическим дефицитом белка ERCC1-XPF (Ercc1^Δ/-) эндонуклеазного комплекса репарации ДНК, отвечающего за эксцизионную репарацию нуклеотидов (NER). Такие животные рождаются без дефектов развития, однако у них ускорено накопление ошибок в геноме и, как следствие, рано появляются молекулярные, физиологические и анатомические признаки старения. Уже к пятинедельному возрасту заметен дефицит моторных функций в виде затрудненного хватания предметов, а общая продолжительность жизни не превышает полугода.

Исследователи поместили 20 таких мышей в возрасте четырех недель в камеру с нормальным давлением и подачей воздуха, разбавленного азотом до концентрации кислорода 11 процентов (примерно как на высоте 5000 метров над уровнем моря). 26 животных, вошедших в контрольную группу, дышали обычным атмосферным воздухом (21 процент кислорода); в остальном условия были аналогичными.

Выяснилось, что мыши в условиях гипоксии независимо от пола прожили в среднем на 50 процентов дольше, чем в обычной атмосфере (23,6 против 15,7 недели, p < 0,00001). Максимальная продолжительность жизни у них составила 31,4 недели против 25,6 в контрольной группе. Разницы в потреблении пищи и массе тела между группами не наблюдалось. Помимо продления жизни при гипоксии был выше гематокрит и значительно лучше сохранялись моторные функции: в возрасте 16 недель животные из основной группы удерживались на ускоренно вращающейся жерди (тест ротарод) в среднем 58 секунд против 15,4 в контрольной (p < 0,00001).

Изучение потенциальных механизмов этого явления показало, что гипоксия не влияет на экспрессию маркера повреждения ДНК γH2Ax и маркеров сенесценции (старения клеток) вследствие остановки клеточного цикла Cdkn1a (p21) и Cdkn2a (p16). Анализ транскриптомов мозжечка (участка мозга, отвечающего за двигательные функции и чувствительного к гипоксии) методом главных компонент также не выявил выраженных различий между группами. Применение более мягких критериев для полнотранскриптомного анализа указало на несколько повышенную экспрессию ряда генов, отвечающих за нейровоспаление и активацию врожденного иммунитета, у Ercc1^Δ/- мышей, дышавших атмосферным воздухом, что соотносится с более выраженными у них моторными нарушениями.

Таким образом, гипоксия продлевала жизнь животных не путем устранения эффектов мутации Ercc1^Δ/-, а по каким-то другим, не установленным пока механизмам, заключают авторы работы.

В 2020 году американские исследователи показали, что голым землекопам (Heterocephalus glaber) — грызунам, которые известны своим долголетием и сложными общественными взаимосвязями, — физиологически необходимо находиться среди сородичей в тесных подземных камерах, поскольку от свежего воздуха у них развиваются судороги.