Активация новых нейронов гиппокампа у мышей улучшила память и настроение при болезни Альцгеймера

Гиппокампальный нейрогенез оказался перспективной мишенью для терапии заболевания

Американские исследователи обнаружили, что активация нейронов, образовавшихся во взрослой жизни, может восстанавливать память и эмоции при болезни Альцгеймера у мышей. Отчет о работе опубликован в журнале Cell Stem Cell.

В зубчатой извилине гиппокампа содержатся нейральные стволовые клетки, из которых в течение жизни продолжают образовываться новые нейроны (НН), — этот процесс называется гиппокампальным нейрогенезом (ГН). При болезни Альцгеймера помимо отложений бляшек бета-амилоида и фибрилл тау-белка, нейровоспаления и нейродегенерации наблюдается значительное снижение ГН. Многочисленные исследования у грызунов указывали на то, что НН регулируют когнитивные и аффективные функции, а именно они нарушаются при болезни Альцгеймера, что проявляется прогрессирующим снижением памяти, депрессией и тревожностью. Тем не менее, функционирование НН при этом заболевании и их терапевтический потенциал практически не изучены.

Ранее Цзюань Сун (Juan Song) с коллегами в серии работ показали, что ГН динамически регулируется различными нервными цепями. В частности, его стимулирует импульсация по многочисленным проекциям из супрамамиллярного ядра гипоталамуса (СМЯ), которое, в свою очередь, активируется в новых условиях окружающей среды. Когда нейроны СМЯ у здоровых мышей стимулировали оптогенетически с частотой, напоминающей их импульсацию в новой обстановке, в их гипоталамусе повышались число НН, их зрелость, длина и ветвистость дендритов и количество их шипиков. Острая хемогенетическая активация небольшой популяции таких НН улучшала память животных и снижала признаки тревожности.

В новой работе сотрудники лаборатории Сун в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилле опробовали подобную стратегию активации НН у мышей с двумя моделями болезни Альцгеймера — 5×FAD и 3×Tg-AD. Сначала они проследили за нейральными стволовыми/прогениторными клеточными линиями у 5×FAD и обычных мышей, при этом подвергая их различным поведенческим тестам в разных возрастах, и убедились, что нарушения ГН у больных животных появляются значительно раньше (примерно в 3,5 против 4,5 месяца), чем признаки ухудшения памяти, а также тревожности и депрессии. Простая хемогенетическая активация НН в возрасте 4,5 месяца улучшала память и настроение у обычных, но не 5×FAD мышей, то есть сама по себе на течение болезни не влияла.

Затем исследователи по экспрессии c-Fos выяснили, что у 5×FAD мышей к возрасту 4,5 месяца значительно снижается активность нейронов СМЯ, проецирующихся на зубчатую извилину гипоталамуса. Когда исследователи в течение 32 дней, начиная с возраста 3,5 месяцев, проводили оптогенетическую стимуляцию этих клеток по разработанному ранее протоколу, в зубчатом ядре наблюдались усиленный рост НН и повышение плотности их дендритных шипиков. При этом активность нейронов этого ядра, участков CA1 и CA3 гиппокампа; формирование амилоидных бляшек и нейровоспаление, а также результаты поведенческих тестов оставались без изменений, то есть болезнь продолжала развиваться.

Однако когда через день после курса оптогенетической стимуляции СМЯ авторы работы проводили острую хемогенетическую активацию усиленных ей НН, результаты тестов на память, тревожность и депрессию у 5×FAD мышей резко улучшались вплоть до уровня здоровых животных того же возраста. Этот эффект сохранялся, даже если активацию ограничивали лишь небольшой свежей популяцией НН, чтобы снизить ГН до человеческого уровня (у людей он значительно ниже, чем у мышей, и в норме, и, тем более, при болезни Альцгеймера).

Поскольку у 5×FAD мышей массивное отложение бляшек в мозге наблюдается в относительно молодом возрасте, исследователи перепроверили эффективность метода на 3×Tg-AD модели, у которой заболевание развивается значительно медленнее. Выяснилось, что оптогенетическая стимуляция СМЯ с последующей хемогенетической активацией НН приводят к выраженному улучшению у таких животных и в девяти-, и в пятнадцатимесячном возрасте.

Серия дополнительных экспериментов по выяснению механизмов действия подобного вмешательства у 5×FAD мышей показала, что оно стимулирует экспрессию генов, отвечающих за синаптическую пластичность в нейронах зубчатой извилины, CA1 и CA3; вызывает долговременную потенциацию CA1; повышает активность CA1 и CA3 в целом, а также усиливает фагоцитоз бляшек микроглией.

Таким образом, стимуляция роста сравнительно небольшой популяции новых нейронов в гиппокампе с последующей их активацией может замедлить и даже обратить вспять развитие патогенетических и клинических проявлений болезни Альцгеймера. Методики, задействованные в экспериментах, приспособить для лечения людей нельзя, поскольку в них использовали трансгенных животных со встроенными инструментами для опто- и хемогенетических манипуляций. Тем не менее, мишень для эффективного терапевтического воздействия определена. Это позволяет искать клинически пригодные средства воздействия на нее (возможно, фармакологические), чем теперь намерены заняться авторы работы.

В 2022 году сотрудники Массачусетского технологического института представили результаты пилотных испытаний на людях, согласно которым неинвазивное навязывание мозгу гамма-ритма с помощью света и звука может подавлять процессы, связанные с развитием болезни Альцгеймера. О том, как одобряют к применению экспериментальные препараты от этого заболевания и почему это вызывает много вопросов, рассказано в материале «Суррогат надежды».

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.
УЗИ не хуже рентгенографии предсказало исходы перелома предплечья у детей

При этом оно не оказывало ионизирующего воздействия

Показатели восстановления функции конечности после перелома дистальной части предплечья оказались одинаковым как у детей, которым перелом диагностировали по результатам рентгенографии, так и у детей, у которых перелом подтверждали с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Благодаря такому подходу, можно снизить дозу облучения детей ионизирующим излучением. Результаты исследования опубликованы в The New England Journal of Medicine.