Олигонуклеотид снизил кровоточивость при гемофилии

Препарат с малой интерферирующей РНК фитусиран, который блокирует трансляцию антитромбина, по итогам третьей фазы клинических испытаний показал способность снижать кровоточивость у больных с тяжелой гемофилией А и В. Однако в некоторых случаях у участников испытаний появлялись тромбы, потенциально связанные с препаратом, говорится в статье, опубликованной в журнале The Lancet Haematology.

Повышенная склонность к кровотечениям — один из главных симптомов гемофилии — вызвана недостатком тромбина в крови. Это вещество при повреждении сосуда превращает фибриноген в фибрин, тем самым формируя тромб, «затыкающий» повреждение.

В цепочке биохимических реакций, которые приводят к образованию тромбина, участвуют несколько белков — факторов свертывания. При гемофилии типа А в крови не хватает VIII фактора свертывания, а при гемофилии B — IX фактора. Обычно, чтобы снизить кровоточивость при гемофилии, больным назначают заместительную терапию: им внутривенно вливают недостающий фактор свертывания. Это не слишком удобно, поскольку требует постоянных инъекций, а эффект от них быстро проходит. 

В 2015 году ученые разработали новый подход к снижению кровоточивости при гемофилии. Его суть состоит в том, чтобы снизить производство клетками печени и эндотелия антитромбина — плазменного белкового фактора, который инактивирует тромбин. Если не будет антитромбина, то тромбин у больных с гемофилией будет накапливаться до нормального уровня и гемостаз будет достаточным. 

Препарат фитусиран — это малая интерферирующая РНК (олигонуклеотид), которая препятствует синтезу антитромбина на этапе трансляции. Этот многообещающий препарат испытывают уже несколько лет, однако из-за гибели участника исследования от тромбоза в 2017 году, ученым пришлось приостановить клинические испытания для выяснения причин. 

В итоге ученые пришли к выводу, что связь этой смерти с приемом препарата «маловероятна» и решили продолжить исследования. Участникам как в и предыдущей фазе раз в месяц вводили подкожно 80 миллиграммов препарата, но теперь врачи пристальнее следили за уровнями факторов свертывания в крови и антитромбина, чтобы предотвратить развитие тромбоза. Так лечили участников третьей фазы клинических испытаний препарата в рамках мультицентрового исследования. Исследование возглавил Гай Янг (Guy Young) из Университета Южной Калифорнии.

В период с 14 февраля 2018 года по 23 июня 2021 в исследовании приняли участие 57 человек с гемофилией А или В: 19 в контрольной группе, которые получали кровоостанавливающую терапию в виде недостающих факторов или по требованию, а 38 получали фитусиран и недостающие факторы свертывания в меньшей концентрации. Эффективность препарата оценивали по частоте кровотечений. 

Первичный анализ показал, что средняя частота кровотечений в течение года была значительно меньше в группе фитусирана — на 90,8 процента (р < 0,0001). Причем похожие результаты наблюдались в обеих подгруппах гемофилии – и при гемофилии А, и при гемофилии В. Фитусиран также предотвращал кровоизлияния в суставы – в контрольной группе в течение года они случались регулярно. Уровень антитромбина в крови в исследуемой группе достоверно снизился. Помимо этого, с помощью опросника ученые обнаружили, что фитусиран значимо улучшал оценку качества жизни больных гемофилией. 

Среди частых нежелательных реакций на введение препарата врачи отметили повышение печеночной аланинаминотрансферазы у 13 участников. У семи пациентов зарегистрировали хотя бы одну серьезную нежелательную реакцию, а у одного случился тромбоз сосудов позвоночника, который расценили как «потенциально связанную с лечением» реакцию. В целом тромбозы различных вен случились у трех участников. Они перестали принимать препарат, хотя ученые назвали эти события «маловероятно связанными с лечением» из-за нормальных лабораторных показателей.

В целом, фитусиран показывал эффективную защиту от кровотечений у больных с гемофилией. Однако профиль безопасности препарата необходимо изучать дополнительно: нежелательные события, связанные с тромбозом, требуют обратить внимания на этот потенциальный побочный эффект препарата, которого впрочем можно избежать индивидуальным подбором дозировки препарата. 

Снизить кровоточивость при гемофилии пытаются самыми разными способами: создают гибридные белки, чтобы реже вводить факторы свертывания, а генный препарат против гемофилии В вообще стал самым дорогим лекарством в мире.