Гибридный белок снизил кровоточивость при гемофилии А

Ученые в ходе ранних стадий небольшого клинического испытания лечения гемофилии А выявили высокую и устойчивую активность заменителя VIII фактора свертывания крови при его совместном использовании с гибридным белком BIVV001. Как сообщается в статье, опубликованной в журнале The New England Journal of Medicine, период полувыведения фактора повысился почти в четыре раза, что дает надежду на создание нового класса заместительной терапии VIII фактора с еженедельным интервалом лечения. Кроме того, терапия, несмотря на небольшие побочные эффекты, оказалась в целом безопасной.

Гемофилия А — наследственное заболевание, проявляющееся повышенной кровоточивостью. Она развивается из-за снижения концентрации или активности в крови VIII фактора свертывания — белка, участвующего в каскаде биохимических реакций, который приводит к образованию фибрина — одного из основных компонентов тромба. VIII фактор нековалентно взаимодействует с фактором фон Виллебранда, который стабилизирует и защищает VIII фактор от протеаз (разрушающих ферментов), обеспечивая препаратам-заменителям VIII фактора период полувыведения до 15 часов, что сказывается на периодичности лечения: препарат нужно вводить внутривенно каждые 2–3 дня.

Некоторые методы гибридизации белков увеличивают период полураспада VIII фактора в 1,5-2 раза, однако большего результата достичь не удавалось. Дальнейшее увеличение периода полураспада VIII фактора возможно при создании заместительных препаратов VIII фактора, которые не связаны с действием фактора фон Виллебранда. Доклинические исследования показали, что при использовании BIVV001 период полураспада заменителей VIII фактора увеличивается в три-четыре раза; такое применение также восстанавливало свертываемость крови у мышей с дефицитом фактора VIII и не нарушало функцию тромбоцитов человека in vitro.

BIVV001 — это гибридный белок, предназначенный для отделения рекомбинантного фактора VIII от фактора фон Виллебранда. Он состоит из одного рекомбинантного белка VIII фактора, слитого с димерной молекулой Fc (необходимой для увеличения периода полувыведения), доменом D’D3 фактора фон Виллебранда и двумя полипептидами XTEN: за счет их стерического экранирования белок дольше остается стабильным. Ковалентное связывание домена D’D3 с рекомбинантным фактором VIII предотвращает соединение с фактором фон Виллебранда, но сохраняет его эффект.

Группа ученых под руководством Барбары Конкл (Barbara A. Konkle) из Университета Вашингтона провела 1 и 2А фазы открытого клинического испытания белка BIVV001 для лечения тяжелой формы гемофилии А. Основной целью этого исследования была проверка безопасности однократного внутривенного введения BIVV001. Вторичная цель состояла в том, чтобы охарактеризовать и сравнить фармакокинетику однократной дозы BIVV001 с фармакокинетикой полноразмерного человеческого рекомбинантного фактора VIII.

Всего в испытании участвовало 16 мужчин (средний возраст — 39 лет) с тяжелой формой гемофилии А, которые получали заместительную терапию не менее 150 дней до начала испытаний. В первый день пациенты получали внутривенную инъекцию рекомбинантного фактора VIII в дозе либо 25 МЕ (международных единиц) на килограмм массы тела (группа с более низкой дозой), либо 65 МЕ на килограмм (группа с более высокой дозой), за которой следовал период выведения не менее трех дней. Затем пациенты получали внутривенную инъекцию BIVV001 в соответствующей дозе, либо 25 МЕ на килограмм, либо 65 МЕ на килограмм.

У двоих больных в каждой группе сообщалось о побочных эффектах: у них в крови обнаружили повышенные концентрации элементов свертывающей системы, причем повышение концентраций регистрировалось как после введения рекомбинантного фактора VIII, так и после инъекции BIVV001. Однако значимых клинических осложнений BIVV001 не вызвал.

Среди пациентов, получавших однократную дозу рекомбинантного фактора VIII, средний период полувыведения фактора VIII составил 9,1 часа в группе с более низкой дозой и 13,2 часа в группе с более высокой дозой. Среди пациентов, получавших BIVV001, соответствующий период полувыведения был примерно в четыре раза дольше в группе с более низкими дозами — 37,6 часа, — и более чем в три раза дольше в группе с более высокими дозами — 42,5 часа.

В группе с более низкими дозами средняя активность плазменного фактора VIII после инъекции BIVV001 составляла 17 процентов через четыре дня и 5 процентов через неделю; в группе с более высокими дозами соответствующая активность плазменного фактора VIII составляла 51 процент через четыре дня и 17 процентов через неделю.

Результаты показывают, что BIVV001 может обеспечить высокий уровень устойчивой активности фактора VIII у пациентов с тяжелой гемофилией А. В целом, однократная доза BIVV001 не вызывала никаких опасений по поводу безопасности. Более высокое число нежелательных явлений, зарегистрированных после лечения BIVV001, чем после лечения рекомбинантным фактором VIII (18 событий против 8), вероятно, можно объяснить, по крайней мере частично, более длительным периодом наблюдения за безопасностью применения BIVV001 (28 дней против 3 или 4 дней). Частота и тип нежелательных явлений во время лечения BIVV001 были сходны в группах низких и высоких доз, и большинство событий оценивались как не связанные с исследуемым препаратом.

Высокие уровни восстановленной активности фактора VIII, которые следовали за периодом нормализации после введения BIVV001, потенциально позволяют обеспечить лучшую защиту от всех типов кровотечений и более длительный интервал между введениями препарата пациентам с тяжелой формой гемофилии А.

Многообещающим методом лечения гемофилии А должна стать генная терапия. Недавно мы рассказывали, что такой метод оказался безопасным и эффективным, однако FDA отказало в регистрации метода, сославшись на различия в дизайне первой, второй и третьей фаз испытаний и отправив ученых дожидаться конца третьей фазы клинических испытаний.

Вячеслав Гоменюк