Кандидата на самое дорогое лекарство в мире отправили на доработку
Первую в мире генную терапию от гемофилии не выпустили на рынок, сообщается в пресс-релизе компании Biomarin Pharmaceutical. Новый препарат мог бы стать самым дорогим в мире, его стоимость оценивали в три миллиона долларов. Однако регуляторные органы США предписали компании подождать до конца 2021 года — таким образом ей предстоит подтвердить, что терапия эффективна в долгосрочной перспективе.
Наследственные болезни долгое время отличались от всех прочих тем, что были неизлечимы принципиально. Мутации, которые несет в себе каждая клетка тела, до недавнего времени было невозможно исправить. Оставалась только заместительная или поддерживающая терапия, к которой пациент привязан на всю жизнь. Так, например, в случае гемофилии клетки человека производят недостаточно фактора VIII — одного из белков свертывания крови. Чтобы не страдать кровотечениями, больному необходимы постоянные инъекции недостающего белка, что влечет за собой расходы в несколько сотен тысяч долларов в год.
Недавно появился способ решить подобные проблемы раз и навсегда — с помощью генной терапии. В кровь пациенту вводят обезвреженный вирус, который «заражает» клетки тела и вводит в них недостающую копию здорового гена. Генная терапия уже одобрена для нескольких болезней — например, некоторых типов слепоты.
Однако такой метод лечения часто оказывается не только эффективным, но и дорогим. Мы уже рассказывали подробно о том, откуда берутся высокие цены на генную терапию — в блоге «Укол ценой два миллиона». Если вкратце, то дело в том, что производители могут позволить себе запросить высокую цену за разовую инъекцию ровно потому, что она позволяет избежать ежегодных затрат в сотни тысяч долларов и окупает себя всего за несколько лет. Именно поэтому самым дорогим лекарством в мире сегодня является генотерапевтический препарат. Это «Золгенсма» — разовая инъекция, призванная избавить пациентов от спинальной мышечной атрофии. Ее стоимость в США — 2,125 миллиона долларов.
Разработка компании Biomarin Pharmaceutical должна была стать еще дороже. По предварительным оценкам, за избавление от гемофилии А компания собиралась запросить около трех миллионов долларов. На счету у Biomarin Pharmaceutical уже были успешно проведенные клинические испытания: мы уже писали о том, что по результатам фазы 1-2 в крови у пациентов стабильно выросло количество фактора VIII, а количество необходимых инъекций снизилось в среднем со 136 до 5 ежегодно.
Тем не менее, по наблюдениям врачей, концентрация белка в крови постепенно падала. И несмотря на то, что под конец испытаний она все еще укладывалась в границы нормы почти для всех пациентов (у некоторых врачи охарактеризовали состояние как «мягкая гемофилия»), это вызывало опасения по поводу долгосрочных последствий.
Компания подала заявление на регистрацию своего препарата по результатам испытаний 1-2 фазы, сочтя их достаточно успешными. Третья фаза сейчас продолжается, пациенты уже получили терапию, а окончательные результаты ожидаются в ноябре 2021 года. Однако американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в регистрации отказало, сославшись на различия в дизайне 1-2 и 3 фаз испытаний. Управление предложило компании дождаться конца 3 фазы и после этого предоставить полные данные об устойчивости эффекта от лечения. Таким образом, возможная регистрация первого в мире генотерапевтического препарата от гемофилии откладывается по меньшей мере на год с лишним.
От редактора
Можно предположить, что решение FDA связано с недавними спорами по поводу стоимости “Золгенсмы”. Многим она кажется чрезмерной, и оправданием служит только возможный выигрыш в долгосрочной перспективе: если лекарство окажется эффективным, то за пять лет окупит затраты на другие виды терапии. Однако с момента одобрения “Золгенсмы” прошло гораздо меньше времени, и никто до сих пор не знает, будет ли результат такого лечения устойчивым. В случае с терапией гемофилии А пациенты вправе требовать еще большей устойчивости - стоимость в три миллиона долларов окупится только через десять лет после инъекции - а значит, и проверки в рамках испытаний нужны более серьезные.
Мы уже рассказывали о том, как с помощью генной терапии пытаются бороться с боковым амиотрофическим склерозом и увеличивать продолжительность жизни. Также весной 2020 года врачи впервые применили in vivo технологию генетического редактирования с помощью CRISPR/Cas9 — для лечения слепоты.
Полина Лосева
Мувалаплин стал первым кандидатом в пероральные лекарства от дислипидемии (а)
Австралийские и американские врачи опубликовали результаты первой фазы исследования мувалаплина — соединения, блокирующего формирование липопротеина (а) и предназначенного для перорального приема. В двухнедельном эксперименте с участием 105 здоровых добровольцев мувалаплин снизил уровень атерогенного липопротеина в три раза и не вызвал серьезных побочных эффектов. Мувалаплин стал первым кандидатом в лекарства с подобным механизмом действия, прошедшим исследование первой фазы. Результаты исследования опубликованы в журнале The Journal of American Medical Association. Липопротеины (а) — это комплексы белков и липидов, циркулирующие в крови человека и транспортирующие холестерин. Их функция неизвестна, а концентрация на два порядка ниже, чем у более известной и похожей по строению транспортной формы холестерина — липопротеинов низкой плотности. Но, несмотря на низкую концентрацию в плазме крови, частицы липопротеинов (а) вносят заметный вклад в атеросклероз сосудов и кальциноз сердечных клапанов, поскольку легко проникают в стенку сосудов и несут в себе окисленные формы липидов. Уровень липопротеинов (а) повышен примерно у каждого восьмого взрослого жителя России, а вместе с ним повышен и риск сердечно-сосудистых заболеваний. В отличие от липопротеинов низкой плотности, количество липопротеинов (а) в крови мало зависит от образа жизни, а определяется в первую очередь экспрессией гена аполипопротеина (а) — одного из белковых компонентов липопротеина. Основные пероральные холестеринснижающие препараты, используемые сейчас в клинической практике (например, статины), не влияют на уровень липопротеина (а). Инъекционные препараты на основе моноклональных антител, усиливающих захват липопротеинов клетками, слабо снижают уровень липопротеина (а) и не могут применяться при изолированной гиперлипопротеинемии (а), и сейчас основной метод лечения таких пациентов — это аферез липопротеинов (а). В разработке находятся препараты, блокирующие экспрессию гена аполипопротеина (а), но лекарства на основе антисмысловых олигонуклеотидов и интерферирующих РНК потребуют инъекционного введения, что неудобно для пациентов, которым требуется пожизненная терапия. Врачи из Австралии и США под руководством Стивена Николса (Stephen J. Nicholls) из австралийского Университета Монаша провели одноцентровое исследование первой фазы по оценке безопасности перорального препарата мувалаплина (его исследованием и продвижением занимается американская фармацевтическая компания Eli Lilly, она же спонсировала исследование). Это соединение блокирует участок молекулы аполипопротеина (а), служащий для связывания с белком аполипопротеином B100 и для сборки частицы. В ходе исследования врачи проанализировали данные от 105 здоровых добровольцев из Нидерландов в возрасте 18-69 лет. 52 человека — получили от врачей одну дозу плацебо или мувалаплина в дозе от одного до восьмисот миллиграмм. Таким образом ученые получили сведения, как потенциальное лекарство распределяется и метаболизируется в организме людей. Обнаружив, что низкие дозы не дают необходимой концентрации или длительности действия средства, врачи приступили ко второй части. В ходе нее врачи набрали 53 добровольца, имеющих повышенный уровень липопротеина (а) в плазме крови (более 30 миллиграммов на децилитр, или 72 наномоль на литр), и давали испытуемым мувалаплин в дозе в дозе 30-800 миллиграмм в сутки в течение 14 дней. Параллельно врачи следили за изменениями в анализах крови, фокусируясь в первую очередь на уровнях липидов плазмы крови и активности белков острой фазы. Уровень липопротеина (а) в крови снижался уже на второй день приема, а к концу курса снижение достигало 65 процентов в сравнении с плацебо. Серьезные нежелательные явления не были зарегистрированы в процессе исследования, хотя было обнаружено небольшое снижение уровня плазминогена в крови, которое могло быть вызвано неселективным действием мувалаплина из-за сходства аполипопротеина (а) с плазминогеном. Результат исследования первой фазы делает мувалаплин первым соединением, созданным для снижения уровня липопротеина (а), прошедшим исследование первой фазы и не требующим внутривенного или подкожного введения. Будущие наблюдения в течение более длительного времени на группах людей с нарушениями липидного обмена позволят точнее сказать, есть ли будущее у пероральной терапии дислипидемии (а). Исследование второй фазы уже стартовало, его результаты появятся, вероятно, в 2024 году. Нарушения липидного обмена — это не только история про атеросклероз. Иногда они имеют неожиданные проявления — вроде отложения бета-амилоида в мозгу или скорой смерти самок осьминогов после спаривания.