В клетках детей от трех родителей нашлись материнские митохондрии. Их там быть не должно

У двух детей, родившихся в результате митохондриального донорства, в клетках нашлись митохондрии с материнским генотипом. В теории так быть не должно: в ходе этой процедуры материнское ядро пересаживают в донорскую яйцеклетку с полным набором митохондрий. Тем не менее, у одного из детей около половины клеточных митохондрий оказались материнскими, а у другого — 72 процента. Получается, что эта технология — которую сейчас используют для лечения митохондриальных болезней — может, наоборот, привести к рождению больного ребенка. Первый случай такого митохондриального реверса описан в журнале Fertility and Sterility. Второй не опубликован, о нем рассказывает MIT Technology Review.

Донорство митохондрий сейчас используют в основном при митохондриальных болезнях. То есть в таких случаях, когда будущая мать несет опасную мутацию в митохондриальной ДНК, и ребенок, зачатый естественным путем, неизбежно ее унаследует. 

Чтобы этого не произошло, у материнской яйцеклетки забирают ядро и пересаживают его в яйцеклетку донора, из которой ядро удалено. А потом оплодотворяют отцовским сперматозоидом, как обычно. Получается зародыш с ядерным генотипом от обоих родителей и митохондриальным геномом от донора — поскольку в цитоплазме яйцеклетки содержатся донорские митохондрии (о том, как и зачем придумали этот метод, читайте в материале «Терапия зла»).

В лабораторных экспериментах эта процедура не всегда проходит успешно: в клеточных линиях, полученных таким образом, иногда снова появляются материнские митохондрии. Этот феномен назвали митохондриальным реверсом (mitochondrial reversion), и как он возникает, до сих пор никто толком не знает. Но все отчеты о реверсе приходили из лабораторий, а репродуктивные клиники таких данных до сих пор не публиковали. И все дети, рожденные после митохондриального донорства, — по крайней мере те, о которых известно, — были здоровы.

Теперь появились первые свидетельства того, что митохондриальный реверс возможен и in vivo. Одно из них получила группа ученых под руководством Дагана Уэллса (Dagan Wells) из Оксфордского университета при участии Шухрата Миталипова — руководителя первого американского эксперимента по редактированию человеческого генома.

Авторы работы провели пилотное исследование, в котором использовали митохондриальное донорство для лечения бесплодия. Этот метод пока не имеет доказанной эффективности и его применяют только в тех странах, где репродуктивные технологии регулируются не очень строго. Тем не менее, некоторые ученые полагают, что одна из причин женского бесплодия может быть связана с митохондриями, — хотя точные мутации, которые за это отвечают, неизвестны, — а значит, донорство помогло бы с этим справиться.

Для этого испытания врачи отобрали 25 семейных пар, в которых женщины не страдали митохондриальными болезнями, а у мужчин не было диагностировано бесплодие, и которые прошли по 3–11 безуспешных циклов ЭКО. Всего они провели 122 процедуры, в результате получились 19 эмбрионов, из которых 7 прижились у матерей и 6 появились на свет. 

У всех детей в ядерном геноме нашлись отцовские и материнские гены и, как и ожидалось, не нашлось донорских. С митохондриальным геномом вышло по-другому: у пяти детей он был на 99 процентов донорским, как и положено. Но у одного ребенка было не так. Когда генетики забирали его клетки на анализ, еще на стадии эмбриона, до пересадки в матку, то материнской митохондриальной ДНК там было всего 0,8 процента, остальная — донорская. Но после рождения материнской ДНК оказалось уже 36–51 процент в клетках разных тканей, а через несколько месяцев в клетках слюны ее было уже до 60 процентов.

Это первое клиническое испытание для митохондриального донорства при бесплодии — и первый зафиксированный случай митохондриального реверса in vivo. Тем временем, журналист MIT Technology Review обратила внимание на еще один такой случай — о нем рассказал еще в 2020 году украинский эмбриолог Павло Мазур. В то время он работал в клинике, которая разрабатывала и практиковала этот метод, и одна пациентка проходила у него терапию повторно. Первый ее ребенок родился здоровым, с низкими уровнями материнской митохондриальной ДНК. А вот у второго ребенка к моменту рождения доля материнского митохондриального генома составила 72 процента. Мазур рассказал об этом на онлайн-конференции и нигде эти данные не опубликовал.

В обоих случаях дети появились на свет здоровыми и развивались нормально — по крайней мере, на тот момент, когда врачи заметили у них митохондриальный реверс. И не было оснований подозревать, что у детей могут возникнуть проблемы со здоровьем, — поскольку их матери не страдали митохондриальными болезнями. Тем не менее, сама возможность митохондриального реверса ставит под сомнение безопасность процедуры в тех случаях, когда речь идет о лечении митохондриальных болезней. 

Можно представить себе ситуацию, в которой материнские митохондрии, попавшие в яйцеклетку вместе с ядром, выиграют в соревновании с донорскими. И тогда ребенок родится с митохондриальными мутациями — и, возможно, будет болеть. При этом отследить это сразу после оплодотворения и отобрать здоровый эмбрион может не получиться. По крайней мере, в этих двух описанных случаях реверс заметили уже после рождения, то есть конкуренция между двумя типами митохондрий происходила уже после имплантации.

Правда, чтобы оценить степень этого риска, ученым предстоит подробнее разобраться в механизмах митохондриального реверса. Возможно, митохондрии с мутациями будут вести себя как-то иначе, чем здоровые. К тому же, поскольку реверс происходит сразу во многих клетках зародыша независимо, он может быть разной силы в разных тканях. И тогда часть органов может получиться с материнскими митохондриями, а часть без, — что тоже может сказаться на здоровье ребенка.

Раньше мы рассказывали еще одну историю о конкуренции митохондрий — тогда ученые заподозрили, что ребенок унаследовал их от отца, чего обычно не происходит. Правда, потом эту гипотезу опровергли — отцовские митохондрии оказались генетической иллюзией.