Болезнь Гоше защитила от заражения туберкулезом

Американские биологи изучили, как патологическое отложение гликосфинголипидов в клетках при болезни Гоше влияет на устойчивость к туберкулезу. На примере рыбок данио-рерио ученые доказали, что накопленные гликосфинголипиды бактерицидны и уничтожают микобактерии на самых ранних стадиях инфекции. Судя по всему, благодаря защите от туберкулеза, легкие формы болезни Гоше в прошлом помогали выживать людям. Исследование опубликовано в журнале PloS One.

Болезнь Гоше — это генетическое заболевание, при котором клетки иммунной системы — макрофаги — накапливают в лизосомах гликосфинголипиды и от этого становятся тяжелыми и малоподвижными. Пораженные клетки скапливаются в печени, селезенке, костях и головном мозге и повреждают органы.

Макрофаги играют важную роль в защите от бактериальных инфекций, особенно от туберкулеза, но до сих пор не было известно, как болезнь Гоше сказывается на способности макрофагов разрушать бактерии.

Болезнь Гоше вызывается рецессивной мутацией гена фермента бета-глюкозидазы — GBA1, который в норме расщепляет гликосфинголипиды на отдельные молекулы жиров и углеводов. Разновидностей мутации может быть более 300, и тяжесть заболевания тоже варьируется — от ранней детской смерти до легкого течения. Так, например, у распространенной среди евреев-ашкенази мутации N370S почти нет симптомов.

Исследователи под руководством Лалиты Рамакришнан (Lalita Ramakrishnan) из Кембриджского университета изучили, как накопление гликосфинголипидов в макрофагах повлияет на их способность бороться с микобактериями. Исследование проводили на популярном модельном организме — рыбках данио-рерио, у которых болезнь Гоше развивается так же, как у человека. У биологов было две группы рыбок, одна — дикая, а другая — с мутацией гена GBA1. Ученые заражали рыбок, правда, не mycobacterium tuberculosis, а другим видом — mycobacterium marinum и ждали, что пораженные макрофаги не смогут защищаться от микроорганизмов и последние будут быстро размножаться. Но все оказалось с точностью до наоборот — болезнь Гоше защищала от заражения микобактериями.

При болезни Гоше у рыбок, как и у человека, в лизосомах накапливались два основных вида молекул — гликозилцерамид и гликозилсфингозин. Гликозилсфингозин как поверхностно-активное вещество активно разрушал мембраны бактерий. 30 микромоль вещества полностью останавливали рост микобактерий, в то время как при болезни Гоше содержание гликозилсфингозина достигает 200 микромоль в каждом макрофаге.

Наконец, авторы исследования сосредоточили внимание на одном типе мутации GBA — N370S. Биологи вывели рыбок данио с человеческой мутацией N370S, — и на этот раз проверили истинных возбудителей туберкулеза — mycobacterium tuberculosis. Макрофаги быстро уничтожали бактерии, но невосприимчивость к туберкулезу возникала только при гомозиготном наследовании мутации, а значит, защиту от инфекции можно получить только в сочетании с симптомами болезни.

Таким образом, накопленные в лизосомах гликозилсфингозины давали макрофагам способность убивать разные виды микобактерий на самых ранних стадиях заражения. Вероятно, защита от туберкулеза при относительно легком течением болезни Гоше сделала мутацию N370S полезной, — поэтому она так распространена среди евреев-ашкенази сегодня.

Микобактерии туберкулеза с каждым годом становятся сильнее. Недавно ученые собрали каталог бактерий туберкулеза, чтобы изучить их устойчивость к лекарствам. А американские биологи обнаружили вторую латентную фазу туберкулеза, что может помочь лучше подбирать терапию.