Генетическая поломка фермента часто нарушает работу мозга, но зато убивает микобактерии
Американские биологи изучили, как патологическое отложение гликосфинголипидов в клетках при болезни Гоше влияет на устойчивость к туберкулезу. На примере рыбок данио-рерио ученые доказали, что накопленные гликосфинголипиды бактерицидны и уничтожают микобактерии на самых ранних стадиях инфекции. Судя по всему, благодаря защите от туберкулеза, легкие формы болезни Гоше в прошлом помогали выживать людям. Исследование опубликовано в журнале PloS One.
Болезнь Гоше — это генетическое заболевание, при котором клетки иммунной системы — макрофаги — накапливают в лизосомах гликосфинголипиды и от этого становятся тяжелыми и малоподвижными. Пораженные клетки скапливаются в печени, селезенке, костях и головном мозге и повреждают органы.
Макрофаги играют важную роль в защите от бактериальных инфекций, особенно от туберкулеза, но до сих пор не было известно, как болезнь Гоше сказывается на способности макрофагов разрушать бактерии.
Болезнь Гоше вызывается рецессивной мутацией гена фермента бета-глюкозидазы — GBA1, который в норме расщепляет гликосфинголипиды на отдельные молекулы жиров и углеводов. Разновидностей мутации может быть более 300, и тяжесть заболевания тоже варьируется — от ранней детской смерти до легкого течения. Так, например, у распространенной среди евреев-ашкенази мутации N370S почти нет симптомов.
Исследователи под руководством Лалиты Рамакришнан (Lalita Ramakrishnan) из Кембриджского университета изучили, как накопление гликосфинголипидов в макрофагах повлияет на их способность бороться с микобактериями. Исследование проводили на популярном модельном организме — рыбках данио-рерио, у которых болезнь Гоше развивается так же, как у человека. У биологов было две группы рыбок, одна — дикая, а другая — с мутацией гена GBA1. Ученые заражали рыбок, правда, не mycobacterium tuberculosis, а другим видом — mycobacterium marinum и ждали, что пораженные макрофаги не смогут защищаться от микроорганизмов и последние будут быстро размножаться. Но все оказалось с точностью до наоборот — болезнь Гоше защищала от заражения микобактериями.
При болезни Гоше у рыбок, как и у человека, в лизосомах накапливались два основных вида молекул — гликозилцерамид и гликозилсфингозин. Гликозилсфингозин как поверхностно-активное вещество активно разрушал мембраны бактерий. 30 микромоль вещества полностью останавливали рост микобактерий, в то время как при болезни Гоше содержание гликозилсфингозина достигает 200 микромоль в каждом макрофаге.
Наконец, авторы исследования сосредоточили внимание на одном типе мутации GBA — N370S. Биологи вывели рыбок данио с человеческой мутацией N370S, — и на этот раз проверили истинных возбудителей туберкулеза — mycobacterium tuberculosis. Макрофаги быстро уничтожали бактерии, но невосприимчивость к туберкулезу возникала только при гомозиготном наследовании мутации, а значит, защиту от инфекции можно получить только в сочетании с симптомами болезни Гоше.
Таким образом, накопленные в лизосомах гликозилсфингозины давали макрофагам способность убивать разные виды микобактерий на самых ранних стадиях заражения. Вероятно, защита от туберкулеза при относительно легком течении болезни Гоше сделала мутацию N370S полезной, — поэтому она так распространена среди евреев-ашкенази сегодня.
Микобактерии туберкулеза с каждым годом становятся сильнее. Недавно ученые собрали каталог бактерий туберкулеза, чтобы изучить их устойчивость к лекарствам. А американские биологи обнаружили вторую латентную фазу туберкулеза, что может помочь лучше подбирать терапию.
Причиной приапизма стали метастазы рака
Индонезийские врачи описали случай пожилого мужчины, который в течение недели испытывал приапизм. Обследование показало, что он вызван метастазами удаленной ранее опухоли почки, однако имеет неишемическую природу. Органосохраняющие вмешательства не дали результата, и пенис пришлось удалить. Клинический разбор опубликован в журнале Urology Case Reports. Приапизмом называется длительная и, как правило, болезненная эрекция без сексуальной стимуляции или после ее прекращения. Если она длится более четырех часов, возникает риск рубцовых изменений в половом члене, если более 48 часов — они практически неминуемы. Приапизм бывает двух видов. Неишемический приапизм возникает при формировании патологического шунта между артерией и веной или пещеристым телом (например, вследствие травм, операций или врожденных аномалий) или при нарушениях парасимпатической иннервации (например, при травме спинного мозга). Эта форма встречается редко и обычно менее опасна, поскольку кровоснабжение пениса не нарушается. При ишемическом приапизме нарушается отток крови из пещеристых тел, причиной этого могут быть заболевания крови (серповидноклеточная анемия, множественная миелома и другие), прием некоторых лекарств и психоактивных веществ, неврологические, метаболические и аутоиммунные расстройства, а также инфильтрация органа метастатическими клетками злокачественной опухоли (обычно мочевыводящих путей или желудочно-кишечного тракта). Такая форма встречается примерно в 20 раз чаще и более опасна, чем неишемическая, поскольку без лечения приводит к необратимым изменениям или гангрене пениса. Злокачественный приапизм впервые описал в 1938 году Александр Пикок (Alexander Peacock), он же ввел этот термин. Всего с 1850 года в научной литературе можно найти не более 500 упоминаний подобного заболевания. Как следует из статьи клиницистов под руководством И Ваяна Юдианы (I Wayan Yudiana) из Университета имени Удаяны, 63-летний мужчина обратился в неотложное отделение больницы. Он жаловался на боль в спине между краем ребер и тазом, а также снижение массы тела на восемь килограмм за два месяца. Анализ крови выявил гипохромную микроцитарную анемию средней степени тяжести (уровень гемоглобина 98 грамм на литр); умеренный лейкоцитоз (12,13 × 109 на литр); значительно повышенный уровень креатинина (148,5 микромоль на литр, в норме до 115) и сниженную расчетную скорость клубочковой фильтрации (42,59 миллилитров в минуту при норме в его возрасте от 61). На компьютерной томограмме было определено крупное плотное образование в левой почке с зоной некроза внутри. Пациенту удалили пораженную почку. На основании ревизии в ходе операции и гистологического исследования опухоли ему поставили диагноз низкодифференцированной почечно-клеточной карциномы без метастазов и поражения регионарных лимфоузлов. Спустя две недели пациент обратился снова с жалобами на болезненную эрекцию в отсутствие сексуальной стимуляции, которая продолжалась в течение недели. При осмотре определялась эрекция ствола полового члена, не распространяющаяся на головку (симптом, характерный для ишемического приапизма). Чтобы устранить ее, врачи аспирировали 10 миллилитров крови из пещеристых тел, однако это не помогло. После этого пациенту сформировали дистальный шунт между пещеристыми телами и головкой по методу аль-Гораба, но тоже без значимого результата. Последующая допплерография пениса выявила неишемическую форму приапизма с признаками его злокачественной природы: множественными гипоэхогенными повреждениями, билатеральными плотными образованиями с кальцинатами в средней и дистальной частях пещеристых тел со скоплением жидкости около белочных оболочек и подкожным отеком в дистальной области полового члена. Метастазов в легких (другая вероятная локализация, влияющая на тактику лечения) на рентгенограмме не оказалось. На основании данных обследования врачи приняли решение полностью ампутировать пораженный орган с формированием мочевыводящей стомы в промежности, что и было сделано. Гистологическое исследование выявило инфильтрацию головки, губчатого и пещеристых тел пениса клетками низкодифференцированной карциномы вплоть до уровня ампутации. Пациенту назначили лучевую терапию и ингибитор тирозинкиназы пазопаниб для уничтожения остаточных опухолевых клеток. На момент написания отчета он находился под диспансерным наблюдением в течение трех месяцев без существенных жалоб и нарушений мочеиспускания. Авторы работы подчеркивают, что подобная клиническая картина представляет собой исключительно редкий случай, поскольку злокачественный приапизм, как правило, ишемический. Прогноза по пациенту они не давали, отметив, что выживаемость при метастазах в пенис, по сторонним оценкам, составляет от 5 до 30 месяцев с медианным значением 14,5 месяца. В ноябре 2022 года китайские врачи представили клинический случай молодого мужчины, который попытался вылечить кожную грибковую инфекцию в паху внутривенной инъекцией четырех миллилитров ртути. Четырьмя месяцами раньше американские клиницисты сообщили о необычном случае пневмоскротума (скопления воздуха в мошонке), сопровождавшегося слышимым свистом в паховой области, у пожилого пациента.