Ученые собрали каталог бактерий туберкулеза и нашли новые гены лекарственной устойчивости

Мировой консорциум по изучению лекарственной устойчивости к туберкулезу собрал коллекцию из более чем 12000 изолятов микобактерий Mycobacterium tuberculosis из 23 стран и изучил их генетическое разнообразие. При анализе штаммов ученые обнаружили новые гены, обеспечивающие устойчивость микобактерий к 13 антибиотикам первого и второго ряда. Из 12289 штаммов возбудителя туберкулеза более половины были устойчивы как минимум к одному препарату. Исследование опубликовано в двух статьях в журнале PLoS Biology. На сегодняшний день – это самый масштабный каталог изолятов туберкулеза, который работает по схеме «один изолят – один полноценный анализ».

Туберкулез — одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний в мире. По сводкам ВОЗ в мире ежегодно заболевают до 10 миллионов человек. Несмотря на то, что он лечится, от устойчивых к антибиотикам штаммов умирают до 1,5 миллиона человек каждый год. На сегодняшний день туберкулез — второе по смертности инфекционное заболевание (на первом месте ковид). Высокая летальность связана с появлением устойчивости к лекарственным препаратам у возбудителя туберкулеза — микобактерии Mycobacterium tuberculosis.

В 2020 году ВОЗ обнаружила почти полмиллиона случаев, когда микобактерии были устойчивы к рифампицину — препарату первого ряда, который назначается больному в первую очередь. Три четверти случаев оказались с множественной лекарственной устойчивостью — нечувствительностью к другим препаратам. Поэтому для определения действенной терапии важно получить как можно больше сведений о генетических вариантах и распространенности разных штаммов микобактерий.

Ученые из консорциума The CRyPTIC получили 15211 изолятов микобактерии Mycobacterium tuberculosis из 23 трех стран. Из-за сложностей культивирования из первого наиболее полного набора изолятов пришлось удалить более 2000 образцов. Для итоговой выборки из 12 289 изолятов получили сведения об их геноме с помощью полногеномного секвенирования нового поколения. После этого ученые проанализировали их лекарственную устойчивость к 13 антибиотикам первого (рифампицин, изониазид и этамбутол) и второго ряда (амикацин, канамицин, рифабутин, левофлоксацин, моксифлоксацин, этионамид, бедаквилин, клофазимин, деламанид и линезолид). Для изониазида и рифампицина (49,0 процента и 38,7 процента соответственно) ученые показали самый высокий процент невосприимчивых штаммов. Из препаратов второго ряда у левофлоксацина была самая высокая доля резистентных изолятов (17,6 процента), а самая низкая — у бедаквилина (0,9 процента). Из 12289 изолятов 6814 образцов (55,4 процента) были устойчивы как минимум к 1 препарату, а среди них у 4685 изолятов обнаружилась множественная лекарственная устойчивость. 

Для 10228 изолятов исследователи провели полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) на основе олигонуклеотидов, чтобы найти неописанные механизмы, которые обеспечивают устойчивость к лекарствам. GWAS выявлял генетические вариации как в кодирующих, так и в некодирующих последовательностях генома микобактерий. Сигналы ассоциации были получены для сайта связывания транскрипционного репрессора Rv1219c в промоторе Rv1218c в случае устойчивости к изониазиду, сайта выше оперона vapBC20, который расщепляет 23S рРНК, и резистентности к линезолиду, а также в кодирующей области сайта cyp142 при устойчивости к клофазимину.

Ученые активно борются с туберкулезом: создаются новые лекарства и средства диагностики. Мы уже рассказывали, что ученым удалось создать эффективный экспресс-тест на туберкулез. Понимание механизма устойчивости важно для разработки экспресс-тестов на чувствительность микобактерий к препарату. Это улучшит терапию и даст основу для разработки новых препаратов, расширяющих возможности лечения.

Ирина Грищенко