В развитии туберкулеза нашли вторую латентную стадию

Американские биологи отсеквенировали геномы туберкулезной палочки у 24 пар первичных и вторичных пациентов и обнаружили, что бактерии накапливают мутации с разной скоростью в зависимости от длительности латентной фазы. В первые два года после того, как палочка поселилась в организме, даже если инфекция не развивается, она активно делится и часто мутирует. После этого она переходит на вторую стадию латентности — в покоящееся состояние, в котором не размножается и мутаций накапливает мало. Это разделение может помочь врачам точнее подобрать лекарство для носителей латентного туберкулеза. Работа опубликована в журнале Nature Communications.

Далеко не каждый, кто встречается с палочкой Коха, заболевает туберкулезом по-настоящему. У кого-то она сдает позиции и исчезает, оставляя на память лишь антитела, которыми от нее оборонялись лимфоциты. А у кого-то поселяется надолго — например, внутри макрофагов — образуя латентную форму инфекции.

У каждого десятого из носителей латентной формы в первые пару лет после заражения развивается настоящая инфекция. Остальные же живут своей жизнью, сохраняя, впрочем, риск однажды заболеть — например, когда с возрастом ослабнет иммунная защита. До сих пор неясно, от чего зависит, проявит себя туберкулезная палочка или нет. Некоторые ученые даже полагают, что латентная инфекция — это не одно состояние, а непрерывный спектр, на одном конце которого находится полное выздоровление, посередине — бактерии, спрятанные внутри организма, а на другом конце — вялотекущая инфекция.

Чтобы разобраться в том, от чего зависит выход из латентной фазы, Роберто Коланджели (Roberto Colangeli) с медицинского факультета Медицинской школы Ратгерса-Нью Джерси и его коллеги решили выяснить, что при этом происходит с бактериями. Вариантов было два: либо бактерии размножаются внутри клеток — и накапливают мутации так же, как и в ходе активной инфекции, либо они находятся в состоянии покоя, не размножаются или делают это медленно, и новых мутаций почти не приобретают.

До сих пор данные об этом расходились друг с другом: в одних работах получалось, что скорость появления мутаций у латентных бактерий такая же, как и при настоящем туберкулезе, а в других — наоборот, что новых мутаций в ходе латентной инфекции не появляется. Однако в первом случае исследователи работали с обезьянами, а во втором — всего с двумя пациентами-людьми.

Поэтому, чтобы разобраться наверняка, на этот раз авторы работы нашли 24 пары людей, в которой у одного из людей была активная инфекция с начала наблюдения, а у живущего с ним человека туберкулез появился 0-5 лет спустя, то есть все это время находился в латентной форме. Исследователи отсеквенировали геномы туберкулезной палочки у всех 48 пациентов и сравнили количество приобретенных мутаций. Они предположили, что второй пациент в паре заразился от первого примерно в то время, когда тот получил диагноз. Но оказалось, что количество мутаций у вторых пациентов не зависит от того, когда они заразились и сколько времени инфекция пробыла в латентном состоянии.

У этого факта может быть два объяснения: либо бактерии в латентном состоянии делятся медленно, либо у них включаются какие-то механизмы, которые тормозят появление мутаций. Чтобы выяснить, в чем дело, исследователи смоделировали ситуации, в которых бактерии делятся с разной скоростью — от одного раза за 18 часов до одного раза за 318 часов — и подсчитали, какой должна быть скорость появления мутаций, чтобы накопилось то число мутаций, которое они наблюдали у реальных пациентов. Они обнаружили, что, если разделить всех пациентов на три группы — те, у кого латентный период длился 0-2 года, 2-4 года или 4-6 лет — то разница становится значимой (p < 0,05): чтобы быстрее перейти в активную фазу инфекции, бактериям нужно быстрее размножаться и мутировать.

На основе этих данных исследователи предложили следующую модель развития туберкулеза. В первые год-два после заражения бактерии находятся в «раннем латентном» состоянии, то есть размножаются и копят мутации. Именно поэтому в первое время риск, что инфекция перейдет в активную фазу, у носителей повышен. Если же этого не произошло, бактерии со временем переходят во вторую, «позднюю латентную» фазу — покоящееся состояние. В этой фазе они почти не делятся, поэтому мутаций копят меньше, а риск, что они активируются или приобретут устойчивость к антибиотикам, становится ниже.

Эта модель позволяет объяснить расхождение в данных из предыдущих работ: если исследователи работают с недавно заразившимися организмами, то у них скорость появления мутаций при латентной инфекции неотличима от активной. Если же они работают с теми, кто носит в себе инфекцию давно, скорость накопления мутаций оказывается гораздо ниже.

По мнению авторов работы, такое разделение латентной инфекции на две стадии может помочь врачам подобрать терапию для человека, у которого выявили латентный туберкулез — в зависимости от того, сколько времени прошло от его предполагаемого контакта с носителем. Большинство лекарств, которые назначают сегодня, действуют на размножающиеся бактерии, поэтому могут подойти для ранней латентной фазы и могут оказаться бесполезны на поздней.

Мы уже писали о том, как яд мексиканских скорпионов вылечил мышей от туберкулеза, и рассказывали об одном из секретов устойчивости этой инфекции у людей — бактерии прячутся от иммунных клеток внутри стволовых. А о том, что будет, если человек заразит туберкулезом кота, читайте в нашем тексте «К человеку с кошкой едет неотложка».

Полина Лосева