В мозге крыс нашли выключатель неудержимой тяги к кокаину

Китайские исследователи в ходе экспериментов на крысах показали, что склонность к компульсивному употреблению кокаина связана с повышенной активностью проекции орбитофронтальной коры мозга на переднюю островковую кору. Воздействие на этот нейрональный контур позволяло управлять навязчивым стремлением животных к получению препарата. Статья об этом появилась в журнале Science Advances.

Компульсивное употребление — непреодолимая тяга к приему вещества несмотря на возможные негативные медицинские, социальные и правовые последствия — неотъемлемый компонент зависимости. По данным эпидемиологических исследований, лишь часть потребителей психоактивных препаратов соответствует этому диагностическому критерию, что указывает на индивидуальные различия в развитии аддикции. Схожая ситуация наблюдается в экспериментах по самовведению веществ у животных — когда дозу препарата начинают сопровождать болевым стимулом, примерно две трети отказываются от него, но остальные продолжают употребление невзирая на боль, что напоминает зависимое поведение у людей. Отвечающие за это нейрофизиологические механизмы до сих пор были мало изучены.

Чтобы разобраться в этом вопросе, сотрудники различных научных центров Китая под руководством Цзе Ши (Jie Shi) из Пекинского университета обучили 91 крысу самовведению кокаина. К 12-му дню животные нажимали на рычаг, связанный с инфузионной системой, в среднем около 80 раз в сутки. После этого введение препарата стали сопровождать болезненными ударами тока в стопу. После этого 66 процентов крыс быстро снизили потребление кокаина (их определили как чувствительных), а 34 процента продолжили самовведение, схожее с компульсивным поведением у людей (устойчивые).

После этого исследователи по экспрессии фактора транскрипции c-Fos оценивали у обеих групп животных нейрональную активность в различных участках мозга, для которых по имеющимся данным была показана связь с зависимостями от психоактивных веществ. В группе устойчивых оказалась значительно выше активность передней островковой коры, орбитофронтальной коры, прилежащего ядра, дорсолатеральной части полосатого тела и центральной части миндалевидного тела.

Передняя островковая кора наряду со связанными с ней структурами отвечает за восприятие, эмоции, когнитивные функции и оценку значимости. Ранее было показано, что она модулирует компульсивное переедание, поэтому исследователи уделили ей особое внимание. Они ввели в ее нейроны флуоресцентный индикатор ионов кальция GCaMP6f и с помощью волоконной фотометрии записывали их активность. Она оказалась значительно повышенной у устойчивых крыс, получающих кокаин во время болевой стимуляции.

На следующем этапе экспериментов исследователи вводили в нейроны передней островковой коры искусственные ингибиторные мускариновые рецепторы hM4D с флуоресцентным красителем mCherry. Эти рецепторы включаются только при введении животному клозапин-N-оксида, что позволяет подавлять активность искомых нейронов в нужный момент времени. С помощью этой методики авторы работы выяснили, что при ингибировании нейронов передней островковой коры устойчивые крысы потребляют меньше кокаина и начинают реагировать на болевое наказание. Поведение чувствительных животных при таком же воздействии не изменяется.

Аналогичный эксперимент с использованием искусственных активирующих рецепторов hM3D показал, что стимуляция нейронов передней островковой коры повышает компульсивное потребление кокаина — 92 процента крыс из основной группы оказались устойчивыми к болевым стимулам. В контрольной группе, получившей вирусный вектор с красителем без гена рецептора, такие животные составили 36 процентов.

Используя рецепторы hM4D и hM3D с промотором CaMKIIα, исследователи убедились, что активация и подавление глутаматергических нейронов передней островковой коры соответственно увеличивает и уменьшает компульсивное потребление кокаина.

После этого авторы работы использовали ретроградное отслеживание с помощью субъединицы B холерного токсина и антероградное отслеживание с помощью зависимой от рекомбиназы Cre экспрессии mCherry. Эти эксперименты показали, что передняя островковая кора получает непосредственную проекцию от орбитофронтальной коры. Серия экспериментов с использованием различных активирующих и ингибирующих искусственных рецепторов и фиксации потенциалов отдельных нейронов методом пэтч-кламп показала, что нейрональный контур, связывающий эти мозговые структуры специфичен и достаточен для регуляции потребления кокаина и переключения его со сдержанного на компульсивное и наоборот.

По мнению авторов исследования, обнаруженный ими нейрофизиологический механизм может стать одной из мишеней для терапевтического воздействия при зависимости от психоактивных препаратов.

Полученные результаты дополняют проведенные ранее многочисленные исследования нейробиологической основы кокаиновой зависимости. Так, например, было показано, что ее модулируют серотониновые 5-HT_1B-рецепторы в проекции орбитофронтальной коры на дорсальную часть полосатого тела, что ее подкрепляет дофаминилирование гистона H3 в нейронах вентральной области покрышки мозга, а также что употребление каннабиноидов в подростковом возрасте увеличивает чувствительность мозга крыс к кокаину.