Дофаминилирование гистона H3 помешало крысам отказаться от кокаина

Дофамин выполняет в мозге не только роль нейромедиатора, но также может химически модифицировать связанные с ДНК белки и тем самым влиять на экспрессию генов. В частности, этот процесс происходит при формировании зависимости от кокаина. Как продемонстрировали авторы статьи в Science, блокирование дофаминилирования уменьшает интерес к кокаину у зависимых от наркотика крыс после периода воздержания.
Дофамин является центральным нейромедиатором в системе вознаграждения в мозге, которая позволяет получать удовольствие от разнообразных стимулов и непосредственно участвует в формировании наркотической зависимости. Так, основным вызывающим зависимость следствием приема кокаина является выброс дофамина в области мозга под названием вентральная область покрышки, и активация «нижележащих» областей мозга, связанных с наградой, в том числе, прилежащего ядра.
Формирование зависимости сопровождается изменением экспрессии генов в нейронах среднего мозга и в самих дофаминэргических (продуцирующих дофамин) нейронах. Изменение уровня транскрипции в том числе зависит от изменения количества и типа химических модификаций гистонов — белков, связанных с ДНК.
В предшествующих исследованиях сотрудники отделения нейронаук Медицинской школы Маунт Синай в Нью-Йорке под руководством Яна Мейза (Ian Maze) показали, что нейромедиатор серотонин способен химически модифицировать гистоны по остатку глутамина. В своей новой работе ученые обнаружили, что химическая модификация дофамином по остатку глутамина также происходит в нейронах и этот процесс ведет к изменению транскрипции генов в дофаминэргических нейронах. Кроме того, изменение уровня дофаминилирования гистона H3 в нейронах вентральной области покрышки ассоциировано с употреблением кокаина.
Чтобы выяснить роль модификации в формировании зависимости, животным после периода потребления в вентральную область покрышки ввели вирусный вектор, кодирующий мутантный гистон H3, не способный модифицироваться дофамином. Через месяц воздержания от кокаина метка, разумеется, не накопилась в нейронах, что также отразилось на отношении крыс к кокаину. Когда им разрешили вновь употреблять кокаин, оказалось, что интерес животных к наркотику упал, а выброс дофамина в прилежащее ядро («центр удовольствия») под действием кокаина сократился. Другими словами, блокирование дофаминилирования в дофаминергических нейронах привело к тому, что животные перестали получать от кокаина удовольствие.
Мы рассказывали, что для борьбы с кокаиновой зависимостью ученые предложили использовать фермент — мутантную бутирилхолинэстеразу, специфичную к кокаину. Экспрессия фермента кусочком генно-модифицированной кожи не дала развиться зависимости у мышей.
Дарья Спасская