Длинная некодирующая РНК FEDORA оказалась связана с депрессией у женщин

Американские исследователи обнаружили, что днкРНК FEDORA, которая преимущественно экспрессируются в префронтальной коре и некоторых областях лимбической системы и связана с половыми различиями, вызывает изменения в поведении, связанные с депрессией, но только у женщин. Результаты тестов с мышами и людьми опубликованы в Science Advances.

Согласно данным ВОЗ, женщины страдают депрессией в два раза чаще, чем мужчины. Молекулярный механизм этих различий не до конца понятен, но некоторые исследования указывают на связь длинных некодирующих РНК (днкРНК) — РНК длиной более 200 нуклеотидов, которые не транслируются в белки, — с половыми различиями и симптомами депрессии. Это означает, что некоторые из этих днкРНК встречаются в большем количестве у женщин, а другие — у мужчин. При депрессии уровень их экспрессии изменяется, что может быть использовано в клинических целях.

Исследователи из США под руководством Эрика Нестлера (Erik Nestler) из Медицинской школы Икана на горе Синай решили изучить молекулярные процессы, связанные с разницей в проявлении большого депрессивного расстройства у мужчин и женщин.

При посметрном исследовании тканей мозга в префронтальной коре и некоторых областях лимбической системы авторы обнаружили снижение половых различий в днкРНК: у людей с депрессией отсутствовало 65,9 процента из 762 базовых половых различий в днкРНК здоровых людей. Далее исследователи выделили днкРНК, подходящие под следующие критерии: их концентрация зависит от пола, но эти различия пропадают при наличии депрессии, они коррелируют с уровнем хотя бы одной кодирующей РНК, присутствуют в мозге в большом количестве и оно изменяется при депрессии. Этим критериям соответствовала антисмысловая РНК RP11-298D21.1, которую авторы назвали FEDORA. В мозге здоровых людей она экспрессируется в меньшем количестве у женщин, чем у мужчин (p = 0,0261 при межполовом сравнении), а в мозге людей с депрессией ее экспрессия повышается у женщин (p = 0,0409 при сравнении со здоровыми женщинами), но не у мужчин.

FEDORA преимущественно экспрессируется в олигодендроцитах и нейронах человека и связана с геном CDH13, который кодирует Т-кадгерин. Для проверки того, какую роль играет эта днкРНК в развитии депрессии, исследователи «очеловечили» мышей. Они экспрессировали FEDORA вместе с зеленым флуоресцентным белком в нейронах медиальной префорнтальной коры мышей с помощью вируса простого герпеса. Контрольная группа мышей получила только зеленый флуоресцентный белок.

У женских особей экспериментальной группы мышей оказались более высокие показатели депрессии и тревожности, чем у контрольной: более длинная задержка перед едой после голодания (p = 0,0456), больше закопанных шариков (p = 0,0326), большее время без движения в тесте на плавание (p = 0,0228). Авторы не обнаружили разницы в показателях тестов у мужских особей, что подтверждает половую специфичность экспрессии FEDORA в медиальной префронтальной коре.

Далее авторы повторили процедуру, но теперь экспрессировали FEDORA в олигодендроцитах медиальной префронтальной коры с помощью модифицированного аденоассоциированного вируса. Как и в прошлом эксперименте, женские особи экспериментальной группы отличались поведенческими показателями, но только только в одном тесте — они дольше оставались неподвижными в тесте на плавание (p = 0,0401). Помимо этого, авторы обнаружили, что экспрессия FEDORA снизила толщину миелина у мышей обоих полов (p > 0,008), что происходит и при депрессии.

На последнем этапе исследования авторы проверили, может ли уровень содержания FEDORA в крови использоваться для определения депрессии у женщин. Для этого у здоровых участников и участников с резистентной депрессией взяли кровь до и после введения кетамина — антидепрессанта быстрого действия. Анализ показал, что до введения кетамина уровень экспрессии FEDORA у женщин с депрессией был выше (p = 0,0089), у мужчин же таких различий не было. Кетамин не повлиял на нормализацию уровня экспрессии FEDORA, однако исследователи обнаружили, что корреляцию между изменением уровня экспрессии FEDORA до и после введелния кетамина с изменением в проявлении симптомов депрессии у женщин (p = 0,0377).

Таким образом, авторы показали, что экспрессия днкРНК может регулировать развитие депрессии у женщин, а измерение их уровня может помочь диагностировать депрессию у женщин по анализу крови.

Ранее мы рассказывали про другие параметры, связанные с депрессией. Например, метаанализ ученых из Дании помог обнаружить повышенное содержание белка и кортизола в ликворе людей с депрессией, а британские исследователи выявили у таких пациентов нарушение целостности белого вещества.