Японские колючие мыши заменили мужскую Y-хромосому аутосомой

У самцов японской колючей мыши (Tokudaia osimiensis), у которых нет Y-хромосомы, роль переключателя на мужской путь развития взяла на себя генетическая последовательность, расположенная на одной из «обычных» неполовых хромосом — аутосоме, выяснили авторы исследования, опубликованного в Proceedings of the National Academy of Sciences.

У большинства плацентарных млекопитающих пол определяется так же, как и у человека. В геноме «записана» программа развития обоих полов, но в мужской Y-хромосоме закодирован ген SRY, продукт которого связывается с энхансером, активирующим ген транскрипционного фактора SOX9 в половых железах. В свою очередь, продукт гена SOX9 вызывает дифференцировку клеток Сертоли в гонадах, развитие семенников и в конечном итоге развитие организма по мужскому типу. О том, как это работает у людей, и что происходит, когда этот механизм ломается, читайте в нашем материале «Легко ли стать мужчиной». Если ген SRY отсутствует, то SOX9 в гонадах неактивен, и «по умолчанию» развиваются женский организм. Поскольку переключение между двумя программами развития замкнуто на один ген, то закономерно, что его изменения несколько раз привели к появлению новых типов определения пола у млекопитающих (особенно у грызунов).

В числе млекопитающих, чей механизм определения пола до недавнего времени был непонятен, — три вида японских колючих мышей (род Tokudaia). Около полувека назад ученые обратили внимание, что у двух из трех видов этих краснокнижных эндемиков японского архипелага Рюкю самцы и самки имеют одинаковый кариотип: у животных обоих полов в диплоидных клетках нечетное количество хромосом и только одна X-хромосома.

Как полагают ученые, несколько миллионов лет назад общий предок трех видов грызунов претерпел несколько хромосомных перестроек. В результате у одного вида генетический материал Y-хромосомы оказался «размазан» по аутосомам, и в геноме накопилось несколько десятков мало- и нефункциональных копий гена Sry. У двух других видов ген Sry и вовсе отсутствует. Несмотря на это, у самцов Sox9 активен, причем этой активностью можно управлять (и даже превращать клетки-предшественники яйцеклеток в предшественники сперматозоидов).

Группа генетиков из нескольких японских университетов во главе с Асато Куроивой (Asato Kuroiwa) из Университета Хоккайдо решила исследовать, какие участки генома переключают развитие эмбриона мышей Tokudaia osimensis, живущих на острове Амамиосима, на развитие по мужскому типу. Для этого они исследовали геномы 12 животных (по шесть самцов и самок).

В геноме Tokudaia osimensis, насчитывающем около 2,8 миллиарда пар оснований, ученые обнаружили 83,5 тысячи полиморфизмов, из которых два оказались сцеплены с полом. Оба находились в коротком плече третьей хромосомы на расстоянии около 430 тысяч пар оснований от гена SOX9, и соответствовали некодирующей последовательности длиной 1262 нуклеотида. Последовательность была обнаружена у всех обследованных мышей, но у самцов она была дуплицирована, причем только в одной из двух хромосом.

Анализ пространственной организации хроматина показал, что полиморфизм хорошо подходит на роль энхансера для гена Sox9. К тому же такой энхансер был обнаружен у «обычных» лабораторных домовых мышей (его обозначают Enh14). Асато Куроива с коллегами создали 18 трансгенных эмбрионов лабораторных мышей (Mus musculus) с дупликациями Enh14. И у самок, и у самцов генетическая модификация повышала экспрессии Sox9 в половых железах. Но эти изменения экспрессии не приводили к гистологическим изменениям.

По предположению ученых, неудача в эксперименте по изменению гонадного пола мышей была связана с недостаточной силой энхансера: для развития XX-эмбриона по мужскому типу нужно, чтобы экспрессия Sox9 составила хотя бы 45 процентов от уровня у XY-самцов. В эксперименте же экспрессия составила лишь 23-33 процента от их уровня.

Таким образом, у мышей Tokudaia osimiensis аутосома стала выполнять функцию половой хромосомы, причем поменялся сам принцип механизма определения пола. Половая хромосома у большинства млекопитающих — это та, на которой закодирован белок-регулятор развития. Половая же хромосома у Tokudaia osimiensis — это та, которая наиболее чувствительна к действию белка-регулятора, но при этом сам белок-регулятор, видимо, есть и у самцов, и у самок. Сам этот белок, связывающийся с Enh14 и активирующий Sox9, пока не установлен.

Сложность в исследовании рюкийских колючих мышей обусловлена еще и тем, что вид Tokudaia osimensis занесен в Международную Красную книгу в статусе вымирающего. Из-за этого все эксперименты с генетическим материалом мышей ученые проводили на культуре фибробластов, полученных из кусочка хвоста животных, выпущенных потом на волю.

Остров Амамиосима уже не в первый раз попадает в наше поле зрения благодаря своим эндемикам. Мы уже рассказывали об изменениях в местной экосистеме, вызванных интродукцией мангустов, и о местных осах-наездниках.