Легко ли стать мужчиной

На прошлой неделе в журнале Science группа британских биологов сообщила об обнаружении нового «полового переключателя» в геноме млекопитающих. Удаление маленького кусочка размером 500 пар оснований в геноме мышиных эмбрионов с мужским генотипом XY заставило их развиться в самок. Этот эксперимент напоминает, что граница между мужским и женским полом вовсе не такая жесткая и предзаданная, как мы привыкли думать. Все, что изначально определяет разницу между полами, — это наличие или отсутствие у эмбриона Y-хромосомы, однако в XX веке врачи столкнулись с ситуациями, когда ее носителями оказывались женщины. Редакция N + 1 решила разобраться, как же становятся мужчинами и женщинами и что может этому помешать.

Женщина, которая оказалась мужчиной

С 1968 года все женщины, участвующие в крупных международных спортивных соревнованиях, таких как, например, Олимпийские игры, должны были проходить генетическое тестирование, чтобы подтвердить свой пол. По замыслу организаторов, это делалось, чтобы исключить мошенничество и уравнять возможности всех участниц женских состязаний. В 1985 году испанская чемпионка по барьерному бегу Мария Хосе Мартинес-Патино приехала на Всемирную Универсиаду в японском городе Кобе, где ее попросили сдать анализ на половую принадлежность.

Как рассказывает сама Мартинес-Патино в журнале Lancet, она росла и выглядела как обычная девушка, у нее были грудь и вагина. Более того, за два года до Универсиады она уже прошла проверку на Международном чемпионате по легкой атлетике в Хельсинки и получила «сертификат о феминности». Однако по результатам хромосомного теста, проведенного в Кобе, врачи сделали вывод, что Мария генетически является мужчиной с кариотипом (хромосомным набором) XY. От соревнований ее отстранили и лишили всех полученных ранее наград.

Поводом для введения обязательного тестирования на принадлежность к женскому полу для профессиональных спортсменок стала история с Дорой Ратьен — немецкой легкоатлеткой, участницей Олимпийских игр 1936 года. Как выяснилось после игр, Дора была мужчиной, который, осознанно или нет, обманывал оргкомитет. Через несколько лет после этого всех участниц начали осматривать врачи, а с развитием технологий визуальные осмотры заменили на анализ крови с проверкой кариотипа.

Наверняка с 1968 по 1996 год, пока для всех соревнующихся женщин действовало обязательное тестирование на половую принадлежность, генетические аномалии, подобные случаю Марии Мартинес-Патино, были выявлены неоднократно. Однако история Мартинес-Патино, по ее собственному желанию, стала достоянием общественности. Несмотря на то, что решение о дисквалификации вскоре было отменено благодаря протестам, в 1992 году Мария закончила спортивную карьеру и стала ученым — политологом и борцом за права спортсменок. Во многом благодаря ее усилиям обязательное тестирование отменили как процедуру, унижающую человеческое достоинство и способную привести к тяжелой психологической травме.

Тем не менее спортивные комитеты оставили за собой право проводить анализы в «подозрительных» случаях. В последние годы в качестве повода для отвода спортсменок от соревнований стали называть гиперандрогенизм, который характеризуется высоким уровнем тестостерона в крови женщин. Однако дисквалифицированные по этой причине индийская бегунья Дьюти Чанд и южноафриканская атлетка Кастер Семеня смогли через суд доказать свое право выступать на Олимпийских играх за женскую сборную. Основным доводом защиты стало отсутствие доказанной связи между концентрацией тестостерона в крови и спортивными результатами. В настоящее время под давлением активистов Международный Олимпийский комитет смягчил требования и допускает даже выступление за женскую сборную трансгендерных людей.

Женщина «по умолчанию»

В начале эмбрионального развития у зародышей вне зависимости от хромосомного набора, образовавшегося при оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом, половая система закладывается одинаково и предоставляет возможности для развития как женской, так и мужской половой системы. В частности, у зародыша формируются одновременно вольфов и мюллеров протоки, которые потом превращаются в семяпровод у мужчин и матку с фаллопиевыми трубами и влагалищем у женщин. Половые железы (гонады) эмбриона не дифференцированы и содержат первичные половые клетки, которые могут превратиться как в клетки яичников, так и в клетки семенников.

Для того чтобы запустить развитие желез по мужскому пути, необходима Y-хромосома, точнее, единственный ее ген под названием SRY (sex-determining region Y). Этот ген кодирует фактор транскрипции, то есть белок, управляющий экспрессией других генов. Включение гена SRY на определенной стадии развития приводит к дифференциации первичных клеток-предшественников в клетки Сертоли — вспомогательные клетки семенников. Клетки Сертоли продуцируют анти-мюллеров гормон, подавляющий развитие мюллерова протока в женский половой тракт. Кроме того, они продуцируют факторы, способствующие развитию семенника, появлению в нем предшественников сперматозоидов и созреванию клеток Лейдига, вырабатывающих тестостерон. С участием тестостерона вольфов канал трансформируется в семявыводящий проток, а под действием его производной — дигидротестостерона — происходит дифференциация наружных половых органов по мужскому типу.

Если Y-хромосома есть, но SRY по какой-то причине не сработал, «по умолчанию» происходит активация факторов транскрипции WNT4 и RSPO1, определяющих развитие женской половой системы: дифференциация предшественников во вспомогательные клетки яичников (гранулезные клетки), образование ооцитов и фолликулов. В отсутствие анти-мюллерова гормона и тестостерона внутренние и наружные половые органы дифференцируются по женскому типу, а вольфов канал редуцируется.

Вымирающий пол

Система определения пола с участием Y-хромосомы появилась у млекопитающих около 300 миллионов лет назад (по другим данным, около 160 миллионов лет назад) и характерна для большинства из них (но не всех). Скорее всего, в процессе эволюции половые хромосомы произошли из пары идентичных соматических хромосом в результате того, что одна из них приобрела функции определения мужского пола. X- и Y-хромосомы не могут обмениваться участками между собой так, как это делают остальные пары хромосом, поэтому ДНК на Y-хромосоме не может ремонтироваться за счет рекомбинации. Это делает ее уязвимой к накоплению мутаций и деградации.

В результате деградации за миллионы лет, прошедшие со времени появления половых хромосом, Y-хромосома потеряла подавляющее большинство генов. Сейчас она кодирует всего 50 белков, в то время как на X-хромосоме содержится более тысячи генов. Ученые подсчитали, что если Y-хромосома будет терять ДНК с такой же скоростью, через 5-10 миллионов лет она исчезнет.

Впрочем, сравнение последовательностей Y-хромосомы человека и шимпанзе показало, что за время с момента расхождения видов (около шести миллионов лет назад) некоторые гены шимпанзе на этой хромосоме приобрели вредные мутации и «сломались», в то время как у человека они по-прежнему функциональны. Это позволяет надеяться, что у человека Y-хромосома перестала уменьшаться или, по крайней мере, делает это с замедленной скоростью.

Не только половые хромосомы

Если для переключения пола необходим единственный ген SRY, что же обнаружили ученые в свежей статье в Science? Как мы уже упомянули, SRY кодирует белок, запускающий целый каскад нижестоящих реакций. Основной его мишенью является ген SOX9. Этот ген также кодирует фактор транскрипции и необходим для дифференцирования и функционирования клеток Сертоли. Для того чтобы запустить процесс, количество Sox9 в эмбриональных половых железах должно достигнуть определенного критического значения, но, как показали ученые ранее, одного SRY для этого недостаточно. Чтобы усилить экспрессию SOX9, нужны удаленные регуляторные участки, называемые энхансерами (что в переводе и значит «усилители»).

Исследователи из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне обнаружили усилитель под кодовым названием Enh13, который подключается к работе раньше всех остальных и без которого Sox9 не накапливается в нужном количестве. Этот участок размером всего 557 пар оснований находится на 17 хромосоме, на значительном удалении от подконтрольного ему гена SOX9, и идентифицировать его оказалось очень сложно. Как сообщают ученые, трансгенные мыши с мужским генотипом XY и удаленным Enh13 развивались по женскому типу. Этот кусочек ДНК оказался консервативен у млекопитающих — он же, по-видимому, вносит вклад в определение пола и у людей. По крайней мере у некоторых пациентов с генотипом XY, но «обращенным» полом, усилитель отсутствовал из-за выпадения кусочка 17-й хромосомы.

В последнее время ученые пришли к выводу, что именно ген SOX9, а не SRY, является ключевым фактором для развития половых желез по мужскому типу. Возможно, за пять миллионов лет SRY передаст свои функции активации SOX9 какому-нибудь другому белку, и тогда существование мужского пола не будет зависеть от сохранения Y-хромосомы, о котором говорилось в предыдущем параграфе.

Вероятно, при активации женской программы экспрессия SOX9 активно подавляется с участием своего «женского антагониста» — гена FOXL2, который экспрессируется в гранулезных клетках яичника. Если ген FOXL2 сломан, у эмбриона возможно развитие семенников вместо яичников. Поэтому, справедливости ради, надо отметить, что «случайно» стать мужчиной с женским генотипом тоже возможно. Однако если не-мужчины с генотипом XY рождаются с частотой 1 на 3000 новорожденных, не-женщины с генотипом XX появляются в семь раз реже. Иногда это происходит из-за случайного «прыжка» гена SRY на X-хромосому.

Кто все эти люди

Состояния, когда фенотипический, гонадный (то есть определяемый наличием соответствующих половых желез) и хромосомный пол не соответствуют друг другу, называют расстройствами формирования пола (DSD — Disorders of sex development). Они, как правило, приводят к бесплодию и часто — к нарушению формирования половых органов, поэтому фактический пол таких людей определить бывает сложно и в научной литературе их называют интерсексуальными. Свой социальный и паспортный пол они определяют исходя из своего мировоззрения и окружения.

Помимо мутаций в генах SRY и SOX9 идентифицированы мутации более чем десятка генов на соматических хромосомах, нарушения работы которых в процессе развития плода могут привести к DSD. Многие расстройства происходят из-за сбоя в работе эндокринной системы. Распространенная причина DSD — синдром нечувствительности к андрогенам. Именно такой диагноз в конечном итоге был поставлен Марии Хосе Мартинес-Патино, а также джазовой певице Иден Этвуд. При полной нечувствительности к тестостерону они фенотипически «на сто процентов» являются женщинами, несмотря на наличие Y-хромосомы и сформированные семенники. Частичная резистентность к мужским гормонам приводит к формированию смешанного фенотипа.

Более распространенный синдром — избыточная продукция мужских половых гормонов в результате нарушения работы коры надпочечников (адреногенитальный синдром). Люди с этим синдромом выглядят избыточно маскулинно вне зависимости от генотипа, а у женщин бывают деформированы гениталии. Возможно, жертвами именно этого синдрома — и Олимпийского комитета — стали спортсменки, дисквалифицированные с международных соревнований за избыточный уровень тестостерона.

Американский психолог Джон Мани (John Money), который занимался проблемами половой идентичности, предположил, что концепция пола является многоступенчатой, и от хромосомного пола до социального лежит целая пропасть. Учитывая, сколько всего может пойти не так в процессе формирования мужчины или женщины, кажется, что условности, связанные с набором половых хромосом или наличием лишнего куска плоти, давно пора отбросить и позволить людям быть теми, кем они себя ощущают.

Дарья Спасская