Черная смерть помогла эволюции отобрать полезные для работы иммунной системы гены
Но эти гены повысили риски потомков получить аутоиммунное заболевание
Генетики узнали, как Черная смерть повлияла на развитие иммунной системы человека. Они сравнили ДНК людей, которые умерли незадолго до или после пандемии чумы четырнадцатого века. В образцах обнаружили локусы-кандидаты, которые, скорее всего, прошли положительный отбор. Один из них содержит ген ERAP2, который задействован в работе иммунной системы, что можно считать генетической адаптацией к инфекционному заболеванию. Однако же его наличие повышает риски развития аутоиммунных заболеваний в современных популяциях. Исследование опубликовано в Nature.
В XIV веке в Европе бушевала чума — инфекционное заболевание, возникающее из-за патогенной палочки Yersinia pestis. В этот период, называемый Черной смертью, население континента значительно сократилось. Последовавшие далее вспышки чумы не были настолько смертоносными, но непонятно почему: то ли изменился патоген, то ли к нему адаптировался человек. Возможно, во время Черной смерти произошел отбор людей с более эффективным иммунитетом.
Луис Б. Баррейро (Luis B. Barreiro) из Чикагского университета и его коллеги из США, Канады, Дании и Франции решили проверить это, сравнив ДНК людей, которые умерли примерно в период Черной смерти в Лондоне и Дании. Исследователи руководствовались идеей о том, что погибшие до или во время пандемии люди не имели адаптаций, позволявших лучше справиться с заболеванием. А выжившие и умершие после пандемии, наоборот, скорее всего были носителями полезных признаков.
Поскольку лондонские образцы были точнее датированы и обнаружены близко друг к другу, их выбрали в качестве основной когорты. Ученые предположили, что если и были гены, потенциально полезные для адаптации к инфекции, они должны были чаще встречаться в ДНК людей, живших после пандемии. А потенциально вредные гены, наличие которых приводит, например, к повышенной восприимчивости к Y. pestis, должны были встречаться чаще у людей, которые умерли до или во время пандемии. Ученые отобрали 35 участков ДНК, которые соответствовали этому принципу, то есть частота их встречаемости отличалась в ДНК людей умерших до и после Черной смерти. Четыре из них также обнаружили в образцах из Дании.
Ученые предположили, что эти фрагменты могут содержать гены, связанные с работой иммунной системы. Одним из ключевых событий в развитии чумы является обман макрофагов: в норме эти клетки поглощают бактерии и переваривают их. Однако чумная палочка умеет выживать внутри, и даже пользоваться макрофагом для транспортировки: клетка мигрирует в лимфоузел, чтобы презентировать антиген бактерии другим клетками иммунной системы, а Y.pestis дожидается этого момента для активного размножения. Чтобы проверить, связаны ли гены внутри локусов с работой макрофагов, ученые прокультивировали эти клетки в присутствии бактерии. Оказалось, что в макрофагах после встречи с Y. pestis некоторые гены внутри локусов изменили свою экспрессию.
Особое внимание исследователи обратили на ген ERAP2. Он находится в первом локусе, который выделили в работе. Поскольку генетическая информация человека представлена в виде пар хромосом, каждый ген имеет две формы — аллели. В данной работе авторы выделяют защитную аллель (форма гена, которая определяет развитие полезного признака), а в противовес ему — вредную аллель.
Для ERAP2 защитная аллель связана с пятикратным усиление экспрессии гена относительно потенциально вредного. Продукт гена помогает обрезать кусочки чужеродных белков, что необходимо в презентации антигена. То есть отбор на усиленную экспрессию ERAP2 мог быть полезен для защиты и борьбы с инфекцией.
Ученые решили проверить свои результаты на макрофагах. Исследователи нашли людей с разными генотипами: девять имели обе полезные версии гена, семь — обе версии вредные, а еще девять добровольцев имели обе аллели. Из их крови выделили макрофаги, которых заразили живыми вирулентными Y. pestis после чего следили, что произойдет с патогеном. В макрофагах людей из первой и третьей групп бактерии хуже реплицировались и чаще умирали. То есть, присутствие продукта гена ERAP2 помогает иммунной системе справляться с бактерией.
Однако такое приспособление к инфекционным заболеваниям могло привести к повышенному риску развития аутоиммунных заболеваний. ERAP2 и некоторые другие гены, находящиеся рядом с выбранными учеными локусами, связывают с развитием болезни Крона, волчанки и артрита.
В целом, результаты подтверждают идею о влиянии пандемии чумы на развитие иммунной системы: естественный отбор привел к изменению частоты аллелей генов, вероятно, способствовавших эффективному иммунному ответу при заражении чумной палочкой. Такой отбор оказался полезным для людей, переживших пандемию, зато их потомки рискуют получить аутоиммунную патологию.
Черная смерть — не первая пандемия чумы. Подробнее об истории распространения болезни и ее влияния на современный мир читайте в тексте «Просто чума».
Ученые провели перепись иммунных клеток человека
Израильские исследователи рассчитали количество, массу и распределение всех иммунных клеток и отдельных их типов в организме человека. Согласно их выводам, всего в работе иммунитета среднего взрослого человека заняты около 1,8 триллиона клеток общей массой примерно 1,2 килограмм. Отчет о работе опубликован в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences. Иммунная система защищает человека от патогенов и чужеродных веществ. Для оценки ее функций важно понимать количество и распределение ее клеток и тканей в организме в норме и при различных заболеваниях. Однако эта задача весьма сложна из-за неоднородности популяций этих клеток и разветвленной организации иммунитета, охватывающей все органы и ткани. Чтобы решить ее, Рон Мило (Ron Milo) из Института имени Вейцмана и его коллеги провели интегральный анализ данных по иммунным клеткам, полученных из трех независимых источников. Первым послужила гистологическая и цитометрическая научная литература из электронных баз данных Google Scholar и PubMed, вторым — оценка плотности клеток во вторичных лимфоидных органах (селезенке, вилочковой железе, миндалинах и лимфоузлах) по данным мультиплексной визуализации, и третьим — деконволюция типов клеток по паттернам метилирования их нуклеиновых кислот. В качестве стандартного референсного человека для расчетов исследователи приняли мужчину в возрасте от 20 до 30 лет массой 73 килограмм и ростом 176 сантиметров — эти характеристики используются в радиологии. Поскольку большая часть данных литературы не стратифицированы по полу и возрасту, референсные оценки для взрослой женщины массой 60 килограмм и 10-летнего ребенка массой 32 килограмм получили методом экстраполяции. При анализе зрелые иммунные клетки разделяли на основные типы, берущие начало из лимфоидного и миелоидного ростков кроветворения. В лимфоидном учитывали Т-лимфоциты, В-лимфоциты, естественные киллеры и плазматические клетки (их рассматривали отдельно от В-лимфоцитов, чтобы проверить предыдущие оценки их распределения) без дальнейшего разделения на субпопуляции. В миелоидном различали четыре типа гранулоцитов (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы и тучные клетки), а также моноциты, макрофаги и дендритные клетки. Тканеспецифичные макрофаги — микроглию, клетки Купфера и Лангханса — рассматривали вместе со всеми макрофагами за исключением оценок массы, которая у них сильно различается. Согласно расчетам, общее количество иммунных клеток в референсном организме человека составляет примерно 1,8 × 1012 (95-процентный доверительный интервал от 1,5 до 2,3 × 1012). Наибольшее число их содержится в костном мозге и лимфатической системе — 40 и 39 процентов соответственно. В коже, легких и желудочно-кишечном тракте находятся по три-четыре процента от всех иммунных клеток, еще два процента — в крови и примерно четыре процента — в остальных органах и тканях. В костном мозге преобладают нейтрофилы — на них приходится около 80 процентов всех иммунных клеток. Лимфоциты формируют наибольшую популяцию в лимфатической системе (примерно 85 процентов клеток) и желудочно-кишечном тракте (около 70 процентов, причем большинство их них составляют плазматические клетки). Макрофагов больше всего в печени (до 70 процентов клеток) и легких (примерно 40 процентов). Общую массу иммунных клеток исследователи оценили в 1,2 килограмм (95-процентный доверительный интервал от 0,8 до 1,9 килограмм). В основном она сосредоточена в костном мозге (30 процентов) и лимфатической системе (27 процентов), еще по 10 процентов содержат легкие и печень. 49 процентов массы иммунных клеток приходится на макрофаги, около четверти — на гранулоциты (из них две трети на нейтрофилы), примерно 15 процентов — на лимфоциты и девять процентов — на дендритные клетки. Экстраполяция полученных данных на 60-килограммовую женщину и 32-килограммового десятилетнего ребенка позволила оценить их иммунную систему соответственно в 1,5 × 1012 клеток массой около килограмма и 1 × 1012 массой 600 грамм. Распределение клеточных типов по органам и тканям у них существенно не отличалось. В 2022 году британские и швейцарские исследователи представили интерактивный электронный атлас всех взаимодействий между клетками иммунной системы, опосредованных их рецепторными и секретируемыми молекулами. Также они определили функциональное назначение этих взаимодействий и оценили их потенциальное клиническое значение.
