Химики синтезировали метаболиты бактерий с уникальной молекулярной структурой
Химики из США, Швейцарии и Японии выяснили структуру янустатинов — метаболитов бактерий отряда Oceanospirillales — и синтезировали один из них в лаборатории. Строение молекул янустатинов оказалось нехарактерным для природных соединений, кроме того, как пишут авторы статьи в Nature Chemistry, синтезированные вещества обладали необычными цитотоксическими свойствами.
История многих веществ, которые сейчас применяют для лечения разных заболеваний, началась с их выделения из природных источников. Например, таксол — противораковый препарат — выделили из коры тихоокеанского тиса Taxus brevifolia. Тогда химикам удалось вырастить его монокристалл, провести рентгеноструктурный анализ и установить строение молекулы.
Но в некоторых случаях монокристалл вырастить не получается, а другие методы на позволяют достоверно установить структуру вещества. В этом случае химикам приходится предсказывать примерную структуру вещества по аналитическим данным, а потом проводить полный синтез и сравнивать спектры полученного вещества со спектрами его природного аналога.
Так пришлось поступить химикам под руководством Эрика Каррейры (Erick M. Carreira) из Швейцарской высшей технической школы Цюриха. Они выделили несколько соединений со схожей структурой из бактерий Gynuella sunshinyii YC625821, обитающих в корнях Осоки шероховатолистной (Carex scabrifolia). Примерное строение молекул химики установили с помощью анализа кластера генов, ответственного за их синтез, масс- и ЯМР-спектроскопии и компьютерного моделирования.
К удивлению химиков выяснилось, что три выделенных вещества, которые химики назвали янустатинами A, B и C, имеют необычную для природных соединений структуру. Согласно аналитическим данным их молекулы состояли из длинной углеродной цепочки с двойными связями, на конце которой находится гетероцикл пиридинодигидропиранон. По мнению авторов статьи, такой гетероциклический фрагмент не встречался у известных природных веществ.
Синтез линейной части молекулы янустатина A ученые начали со сравнительно несложных веществ — бензилоксиацетальдегида и метилакрилата. А гетероциклическую часть синтетики построили на основе 2-бром-4-хлорпиридина. Две части объединили с помощью реакции нуклеофильного присоединения к альдегиду, а через три синтетические стадии выделили янустатин A. Всего для синтеза потребовалось 25 стадий, а ЯМР-спектр полученного вещества совпал со спектром природного аналога — так химики окончательно подтвердили предсказанную ими структуру. Также ученым удалось по той же схеме синтезировать энантиомер (зеркальный изомер) янустатина А.
Далее химики исследовали цитотоксичность выделенных из бактерий янустатинов A и B, синтетического янустатина A и его энантиомера по отношению к раковым клеткам HeLa. Оказалось, что янустатины A и B проявляют схожую цитотоксичность — клетки при концентрации веществ в несколько десятков наномоль на литр не изменяются в течение нескольких дней, а потом резко умирают. При этом энантиомер янустатина A проявил меньшую в 3000 раз цитотоксичность.
В результате химики провели полный синтез энантиомеров янустатина A и исследовали его цитотоксичность. Выход всей цепочки превращений оказался меньше одного процента, хотя выходы большинства стадий были в пределах от 70 до 99 процентов.
Ранее мы рассказывали о том, как химики провели полный синтез другого природного вещества — тетродотоксина — яда рыбы фугу. Его химики получили с выходом в 11 процентов за 22 препаративных стадии.
Михаил Бойм
Глифосат и 2,4-Д оказали негативное воздействие на все пять областей когнитивного развития
С повышением концентрации глифосата и 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты в моче подростков наблюдается ухудшение их нейропсихологических показателей — внимания и тормозной контроля, языка, памяти и обучения, пространственной обработки и социального восприятия. Об этом свидетельствуют результаты первого исследования воздействия этих гербицидов на когнитивное развитие подростков. Статья опубликована в журнале Environmental Health Perspectives. В сельском хозяйстве гербициды применяют для борьбы с сорняками, однако их токсическое действие нередко затрагивает и другие группы организмов. Самым известным примером экологических и социальных последствий применения гербицидов стал агент «оранж», который армия США распыляла над тропическими лесами Южного Вьетнама в 1960-е. Целью обработки была дефолиация (опадение листьев), но итогом стало уничтожение мангровых лесов, исчезновение множества биологических видов, гибель десятков тысяч людей и вред здоровью (в том числе тяжелые врожденные уродства и наследственные заболевания) нескольких миллионов человек. Считается, что широкий спектр токсического воздействия был связан не с действующими веществами гербицидной смеси, а с диоксинами, которые оказались в ней непреднамеренно из-за нарушений технологии синтеза. 2,4-Д (2,4-дихлорфеноксиуксусная кислота), входившая в состав агента «оранж», до сих пор остается одним из наиболее широко применимых в мире гербицидов, тем более что с 2014 года в сельском хозяйстве активно используют культуры, устойчивые к ее воздействию. Тем не менее, для мышей это вещество нейротоксично и вызывает поведенческие расстройства, а у крыс — еще и нарушения уровней серотонина и дофамина, поэтому потенциальный риск при попадании в организм человека исключать нельзя. Ученые под руководством Брианы Кронистер (Briana Chronister) из Калифорнийского университета в Сан-Диего исследовали воздействие гербицидов глифосата и 2,4-Д, а также репеллента для отпугивания кровососущих насекомых ДЭТА на нейропсихологические показатели у подростков в округе Педро Монкайо в Эквадоре — одном из крупнейших в мире центров цветоводства, где на каждом гектаре сельхозугодий применяется суммарно более 16 килограмм различных пестицидов. Они анализировали слюну и мочу 519 подростков в возрасте 11-17 лет, живших на разных расстояниях от сельскохозяйственных полей, на наличие метаболитов этих веществ и концентрации гормонов (эстрадиола, тестостерона, кортизола и дегидроэпиандростерона). Нейроповеденческие показатели оценивали с помощью теста NEPSY-II в пяти областях: внимание и тормозной контроль; язык; память и обучение; пространственная обработка (геометрические задачи и повторение дизайна); социальное восприятие (распознавание мимики и эмоций других людей). Оказалось, что более высокие концентрации 2,4-Д в моче сопровождались более низкими нейроповеденческими показателями в четырех областях из пяти (кроме пространственной обработки), а более высокие концентрации глифосата — более низкими показателями социального восприятия (p
