Химики синтезировали метаболиты бактерий с уникальной молекулярной структурой

Химики из США, Швейцарии и Японии выяснили структуру янустатинов — метаболитов бактерий отряда Oceanospirillales — и синтезировали один из них в лаборатории. Строение молекул янустатинов оказалось нехарактерным для природных соединений, кроме того, как пишут авторы статьи в Nature Chemistry, синтезированные вещества обладали необычными цитотоксическими свойствами.

История многих веществ, которые сейчас применяют для лечения разных заболеваний, началась с их выделения из природных источников. Например, таксол — противораковый препарат — выделили из коры тихоокеанского тиса Taxus brevifolia. Тогда химикам удалось вырастить его монокристалл, провести рентгеноструктурный анализ и установить строение молекулы.

Но в некоторых случаях монокристалл вырастить не получается, а другие методы на позволяют достоверно установить структуру вещества. В этом случае химикам приходится предсказывать примерную структуру вещества по аналитическим данным, а потом проводить полный синтез и сравнивать спектры полученного вещества со спектрами его природного аналога.

Так пришлось поступить химикам под руководством Эрика Каррейры (Erick M. Carreira) из Швейцарской высшей технической школы Цюриха. Они выделили несколько соединений со схожей структурой из бактерий Gynuella sunshinyii YC625821, обитающих в корнях Осоки шероховатолистной (Carex scabrifolia). Примерное строение молекул химики установили с помощью анализа кластера генов, ответственного за их синтез, масс- и ЯМР-спектроскопии и компьютерного моделирования.

К удивлению химиков выяснилось, что три выделенных вещества, которые химики назвали янустатинами A, B и C, имеют необычную для природных соединений структуру. Согласно аналитическим данным их молекулы состояли из длинной углеродной цепочки с двойными связями, на конце которой находится гетероцикл пиридинодигидропиранон. По мнению авторов статьи, такой гетероциклический фрагмент не встречался у известных природных веществ.

Синтез линейной части молекулы янустатина A ученые начали со сравнительно несложных веществ — бензилоксиацетальдегида и метилакрилата. А гетероциклическую часть синтетики построили на основе 2-бром-4-хлорпиридина. Две части объединили с помощью реакции нуклеофильного присоединения к альдегиду, а через три синтетические стадии выделили янустатин A. Всего для синтеза потребовалось 25 стадий, а ЯМР-спектр полученного вещества совпал со спектром природного аналога — так химики окончательно подтвердили предсказанную ими структуру. Также ученым удалось по той же схеме синтезировать энантиомер (зеркальный изомер) янустатина А.

Далее химики исследовали цитотоксичность выделенных из бактерий янустатинов A и B, синтетического янустатина A и его энантиомера по отношению к раковым клеткам HeLa. Оказалось, что янустатины A и B проявляют схожую цитотоксичность — клетки при концентрации веществ в несколько десятков наномоль на литр не изменяются в течение нескольких дней, а потом резко умирают. При этом энантиомер янустатина A проявил меньшую в 3000 раз цитотоксичность.

В результате химики провели полный синтез энантиомеров янустатина A и исследовали его цитотоксичность. Выход всей цепочки превращений оказался меньше одного процента, хотя выходы большинства стадий были в пределах от 70 до 99 процентов.

Ранее мы рассказывали о том, как химики провели полный синтез другого природного вещества — тетродотоксина — яда рыбы фугу. Его химики получили с выходом в 11 процентов за 22 препаративных стадии.

Михаил Бойм