Химики синтезировали яд рыбы фугу за 22 стадии

Яд нервно-паралитического действия тетродотоксин, содержащийся в некоторых видах семейства иглобрюхих, удалось синтезировать в 22 стадии с выходом в 11 процентов. Синтез оказался одним из самых коротких в истории благодаря удачно выбранной реакции циклоприсоединения, пишут ученые в Science.

Тетродотоксин вызывает блокировку натриевых каналов, и отравление им приводит к параличу, а полулетальная доза токсина для человека не превышает миллиграмма вещества на килограмм веса. Тем не менее рыбу фугу (общее название разных видов рода Takifugu), в которой этот яд содержится, после тщательной подготовки употребляют в пищу любители японской кухни.

Но кроме сильной токсичности, ученых интересует необычная молекулярная структура тетродотоксина. Его молекула состоит из четырех циклических фрагментов с 9 стереоцентрами и содержит кислотную группу в орто-форме. Синтезировать тетродотоксин впервые удалось в виде смеси стереоизомеров в 1972 году, а первый его стереоселективный синтез ученые провели в 2003 году.

После этого разные группы химиков разработали и провели еще несколько стереоселективных синтезов тетродотоксина, но химики под руководством Дирка Траунера (Dirk Trauner) из Нью-Йоркского университета решили пересмотреть сложившийся подход к синтезу этого соединения. Они хотели ввести большую часть функциональных групп, содержащих кислород, в одно из исходных веществ, а потом, с помощью циклоприсоединения получить сложную циклическую основу молекулы.

В качестве исходного вещества ученые выбрали производное глюкозы, уже содержащее несколько стереоцентров, и ввели в него нитрометановый фрагмент. На следующей стадии он вступил в реакцию элиминирования с фенилизоцианатом и последующее диполярное циклоприсоединение, в результате образовался гетероцикл изоксазол. И хотя реакции прошла с неплохим выходом в 35 процентов, образовался не тот стереоизомер, который был нужен для дальнейшего синтеза.

Поэтому химики решили найти другую стратегию, используя немного другое исходное вещество. Они превратили его в нитрилоксид, который вступил в реакцию диполярного циклоприсоединения с двойной связью, и в результате получилась циклическая основа молекулы, а стереоцентры образовались с нужной конфигурацией. Выход реакции циклоприсоединения составил 86 процентов.

Затем, чтобы получить кислотный фрагмент в орто-форме, химикам пришлось использовать катализатор на основе комплекса рутения. Он позволил провести присоединение гидроксильной группы к тройной связи и последующее окисление двойной связи под действием образовавшегося in situ тетраоксида рутения RuO₄.

На последних стадиях синтеза химики ввели в молекулу гуанидиновый фрагмент и провели снятие защитных групп с помощью трифторуксусной кислоты. В результате образовалась смесь тетродотоксина с его производным, содержащим на один цикл больше. Их удалось разделить с помощью колоночной хроматографии.

В результате химики провели стереоселективный синтез тетродотоксина с общим выходом в 11 процентов. Они считают, что это достижение упростит изучение биохимических превращений токсина и позволит получать его аналоги — потенциальные лекарственные препараты.

Ранее мы рассказывали о том, как химики синтезировали батрахотоксин — основной компонент яда лягушек-листолазов.
Михаил Бойм