Серотонин перестали винить в развитии депрессии
Систематический зонтичный обзор 17 крупных метаанализов и обзоров с большими выборками показал, что концентрация и активность серотонина никак не связаны с развитием и симптомами депрессии. Как сообщается в журнале Molecular Psychiatry, в обзор вошли как простые когортные исследования, так и крупные генетические исследования, в которых изучалось развитие депрессии в зависимости от генетики и среды. Авторы работы считают, что стоит признать серотониновую теорию развития депрессии эмпирически не обоснованной.
Моноаминовая теория считается одной из наиболее поддерживаемых среди врачей (и среди обычных людей) относительно причин развития эндогенной депрессии. Согласно ей депрессия развивается из-за нарушений баланса биогенных аминов — дофамина, норадреналина и серотонина. По большей степени эта теория подтверждается клинически: при назначении антидепрессантов, которые влияют на метаболизм или концентрацию этих нейромедиаторов, состояние пациентов улучшается.
Хотя в последнее время конкретно серотониновая теория подвергалась переосмыслению и сомнению, она остается одной из ведущих для объяснения патогенеза депрессии: про нее пишут в учебниках, говорят специалисты и на ее основе проводят исследования. Положительный эффект селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) потенциально подтверждает роль серотонина в развитии депрессии, однако существует мнение, что этот эффект может реализовываться через усиленный эффект плацебо или притупление эмоций в целом.
Несмотря на такую популярность серотониновой теории, ученые не предпринимали попыток обобщить все имеющиеся данные и окончательно доказать связь между дисбалансом серотонина и развитием депрессии. Такую попытку предприняли ученые из Великобритании, Италии и Швейцарии под руководством Джоанны Монкрифф (Joanna Moncrieff) из Университетского колледжа Лондона. Они провели зонтичный обзор 17 работ: 12 систематических обзоров и мета-анализов, одного метаанализа с подробным изучением каждого пациента, одного метаанализа крупных когортных исследований, одного описательного систематического обзора, одного исследования генетических ассоциаций и одного зонтичного обзора.
Для начала ученые пытались найти связь между концентрацией серотонина в биологических жидкостях и наличием депрессии. Серотонин можно определить в крови, плазме, моче и ликворе (спинномозговой жидкости), хотя он быстро метаболизируется до 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA). Считается, что ликвор лучше всего показывает все химические изменения в головном мозге, однако сбор образцов ликвора связан с риском тяжелых осложнений, поэтому крупномасштабные исследования изучения ликвора проводятся редко (впрочем ранее мы рассказывали, чем отличается состав ликвора больных депрессией).
Один метаанализ трех крупных когортных исследований женщин в постменопаузе показал, что у женщин с депрессией в плазме крови серотонина меньше, чем у здоровых женщин. Однако после дополнительных поправок этот результат оказался статистически незначимым. Дополнительный анализ показал, что прием антидепрессантов был связан со снижением уровня серотонина независимо от депрессии. Два метаанализа (19 исследований) не выявили доказательств связи концентрации метаболита 5-HIAA в ликворе и депрессии.
Также ученые изучали вклад потенциально измененной активности рецептора серотонина 5-HT1A в развитие депрессии. Два метаанализа, основанные на исследованиях людей, принимавших антидепрессанты в течение исследования или незадолго до него, показали, что никаких различий в активности 5-HT1A рецепторов нет (впрочем, как отмечают авторы статьи, исследования в этих метаанализах стоит считать некачественными).
Белок-переносчик серотонина (SERT) перемещает серотонин из синапса обратно в аксон и снижает доступность серотонина в синапсе. СИОЗС ингибируют SERT, тем самым повышая уровень серотонина в синаптической щели. Если депрессия вызвана низкой доступностью или активностью серотонина в синаптической щели из-за SERT, то стоит ожидать, что количество или активность SERT будут выше у людей с депрессией по сравнению со здоровыми.
В трех метаанализах, основанных на 40 отдельных исследованиях, данные указывали на возможное снижение активности SERT в некоторых областях мозга, однако нельзя исключать влияние антидепрессантов и других лекарств, поскольку в большинстве включенных исследований в основном или исключительно участвовали люди, которые принимали антидепрессанты или другие психиатрические препараты. Никаких доказательств связи между количеством или активностью SERT и развитием депрессии ученым найти не удалось.
В анализах исследований, посвященных снижению серотонина в организме путем диеты без предшественника серотонина — триптофана, — ученые также не нашли убедительных доказательств влияния серотонина на развитие депрессии. В небольшом метаанализе с участием 75 человек у людей, которые не употребляли в пищу источники триптофана, наблюдалось большее снижение настроения, чем у тех, кто питался полноценно. В другом обзоре люди с депрессией показывали несколько большее снижение настроения после снижения потребления триптофана. Однако большинство участников принимали антидепрессанты, а число участников было небольшим как в метаанализе, так и в систематическом обзоре.
Существует мнение, что длина повторов в промоторной области гена SERT (5-HTTLPR) связана с развитием депрессии. В частности, короткие повторы могут приводить к более низкой экспрессии иРНК SERT. Однако совсем недавно эту гипотезу дополнили средовым фактором: полиморфизм длины повторов может вызывать депрессию только при наличии стрессовых жизненных событий. Совсем недавно ученые провели очень большой анализ, основанный на выборке из двух генетических банков данных. Вместе с другим крупным и высококачественным метаанализом генетических исследований депрессии он не выявил связи между полиморфизмом гена SERT и депрессией.
Таким образом, всесторонний зонтичный обзор показывает, что нет убедительных доказательств того, что депрессия связана или вызвана снижением концентрации или активности серотонина. Большинство исследований не выявили доказательств снижения активности серотонина у людей с депрессией по сравнению с людьми без депрессии. Ученые считают, что пора признать серотониновую теорию депрессии эмпирически не обоснованной.
К тому же эффект антидепрессантов не всегда так однозначен, как о том сообщают в исследованиях. Например, недавно мы рассказывали, что антидепрессанты не улучшили качество жизни американцев.
Слава Гоменюк
Исследование провели на личинках дрозофил
Японские исследователи в экспериментах с дрозофилами установили механизм влияния на нейропластичность фермента убиквитинлигазы, функции которого нарушены при синдроме Ангельмана. Как выяснилось, этот фермент в пресинаптических окончаниях аксонов отвечает за деградацию рецепторов к костному морфогенетическому белку, за счет чего устраняются ненужные синапсы в процессе развития нервной ткани. Отчет о работе опубликован в журнале Science. Синдром Ангельмана представляет собой нарушение развития, которое проявляется умственной отсталостью, двигательными нарушениями, эпилепсией, отсутствием речи и характерной внешностью. Его причиной служат врожденные дефекты фермента убиквитинлигазы Е3А (Ube3a), который присоединяет к белкам убиквитин, влияющий на их судьбу в клетке, в том числе деградацию. При синдроме Ангельмана сниженная активность Ube3a нарушает синаптическую пластичность в процессе нейроразвития, в частности элиминацию ненужных синапсов. Повышенная активность этого фермента, напротив, приводит к неустойчивости сформировавшихся синапсов и, как следствие, к расстройствам аутического спектра. Исследования постсинаптических функций Ube3a показали, что он играет роль в нейропластичности, в частности формировании дендритных шипиков. При этом, по данным иммунохимических и электронно-микроскопических исследований, в коре мозга мыши и человека этот фермент экспрессируется преимущественно пресинаптически. Учитывая высокую эволюционную консервативность Ube3a, сотрудники Токийского университета под руководством Кадзуо Эмото (Kazuo Emoto) использовали для изучения его пресинаптических функций сенсорные нейроны IV класса по ветвлению дендритов (C4da) личинок плодовой мухи дрозофилы. Число дендритов этих нейронов резко сокращается (происходит их прунинг) в первые 24 часа после образования куколки, а на последних стадиях ее развития дендриты разветвляются вновь уже по взрослому типу. Используя флуоресцентные метки различных биомаркеров нейронов, исследователи показали, что в ходе этого процесса ремоделированию подвергаются не только дендриты, но и пресинаптические окончания аксонов. Попеременно отключая разные компоненты участвующих в этих процессах молекулярных комплексов, ученые убедились, что для элиминации синапсов под действием сигнального пути гормонов линьки экдизонов необходима только Ube3a, но не куллин-1 E3-лигаза, участвующая в прунинге дендритов. Дальнейшие эксперименты с применением флуоресцентных меток и РНК-интерференции показали, что Ube3a активно транспортируется из тела нейрона в аксон двигательным белком кинезином со средней скоростью 483,8 нанометра в секунду. Создав мутантов с дефектами в различных участках Ube3a, авторы работы выяснили, что связанные с синдромом Ангельмана мутации D313V, V216G и I213T в среднем домене фермента, содержащем тандемные полярные остатки (TPRs), препятствуют его связи с кинезином и транспорту из тела нейрона в аксон. Как следствие, нарушается элиминация ненужных синапсов. Изменения в N-концевом цинк-связывающем домене AZUL и C-концевом HECT влияли на эти процессы в значительно меньшей степени. Ube3a принимает участие в убиквитинировании многих клеточных белков. Чтобы выяснить, какой из них опосредует элиминацию синапсов, авторы работы вызывали в нейронах избыточную экспрессию разных белков-мишеней Ube3a с целью насытить этот фермент и таким образом заблокировать его действие. Оказалось, что выраженные дефекты элиминации синапсов возникают при избыточной экспрессии тиквеина (Tkv) — пресинаптического рецептора к костному морфогенетическому белку (ВМР); прунинг дендритов при этом не затрагивается. Исследование нормальной экспрессии Tkv с помощью флуоресцентных меток показало, что ее уровень значительно снижается через восемь часов после начала формирования куколки. У мутантов, лишенных Ube3a, этого не происходило. Выключение гена tkv или другого компонента сигнального пути BMP — mad — восстанавливало элиминацию синапсов у таких мутантов, то есть за нее отвечает именно этот сигнальный путь. Это подтвердили, восстановив элиминацию синапсов у мутантов без Ube3a антагонистом BMP LDN193189, а также экспрессией белков Glued-DN или Dad, которые подавляют сигнальную активность Mad. Искусственное повышение пресинаптической экспрессии Ube3a в нейронах C4da вызывало массированную преждевременную элиминацию сформировавшихся синапсов и общее уменьшение синаптической передачи у личинок третьего возраста. Это происходило из-за чрезмерного подавления сигнального пути BMP. Таким образом, дефекты убиквитинлигазы Ube3a, лежащие в основе синдрома Ангельмана, приводят к избыточной активности сигнального пути BMP, вследствие чего не происходит устранение ненужных синапсов в процессе развития нервной системы. Этот сигнальный путь может послужить мишенью для разработки новых методов лечения этого синдрома, а возможно и расстройств аутического спектра, считают авторы работы. В 2020 году американские исследователи сообщили, что им удалось предотвратить развитие синдрома Ангельмана у мышей с мутацией материнской копии гена UBE3A. Для этого они с помощью системы CRISPR/Cas9 инактивировали длинную некодирующую РНК UBE3A-ATS, которая подавляет экспрессию отцовской копии UBE3A.
