Эритропоэтин не помог новорожденным с гипоксией головного мозга

Введение эритропоэтина новорожденным детям с гипоксически-ишемическим поражением головного мозга, которым искусственно снижали температуру тела, не снизило риск смерти или развития неврологических осложнений в сравнении с плацебо. Авторы работы, опубликованной в The New England Journal of Medicine, сообщают, что у новорожденных, которым вводили эритропоэтин, отмечался больший риск развития серьезных нежелательных явлений.

Гипоксически-ишемическое поражение головного мозга (неонатальная гипоксически—ишемическая энцефалопатия) возникает в результате снижения притока кислорода и крови к мозгу плода во время родов. Считается, что около трех новорожденных из 1000 пострадают от этого состояния. В мировой структуре смертности новорожденных детей гипоксически-ишемическое поражение головного мозга занимает долю в 22 процента.

Для снижения риска смерти при этом состоянии используют терапевтическую гипотермию — искусственно снижают температуру тела. Эта процедура остается единственной нейропротекторной терапией, которая в исследованиях показала значимое улучшение развития нервной системы. Однако до 40 процентов новорожденных, получавших эту терапию во время клинических испытаний, либо умерли, либо у них все равно развивались тяжелые неврологические нарушения, в том числе детский церебральный паралич и когнитивные нарушения.

В нескольких доклинических исследованиях потенциальным препаратом для терапии гипоксически-ишемического поражения мозга становился рекомбинантный эритропоэтин человека — цитокин с нейропротекторным и нейрорегенеративным действием. Природный эритропоэтин в организме человека вырабатывается в почках и стимулирует процесс образования эритроцитов в костном мозге. В исследовании с участием 24 младенцев с гипоксически—ишемической энцефалопатией, подвергшихся терапевтической гипотермии, внутривенное введение эритропоэтина в дозе 1000 единиц на килограмм массы тела привело к повышению его уровня в плазме крови до значений, которые у животных оказывали нейропротекторное действие.

Вторая фаза этого исследования с участием 50 младенцев, подвергшихся терапевтическому снижению температуры тела, некоторым из которых назначили пять вливаний эритропоэтина из расчета 1000 единиц на килограмм в каждый прием, показала, что на МРТ головного мозга у таких детей признаков ишемии головного мозга меньше по сравнению с детьми, получавшими плацебо. Кроме того, дети из исследуемой группы показывали улучшение двигательных функций в возрасте одного года.

Группа американских ученых под руководством Ивонны Ву (Yvonne W. Wu) из Калифорнийского университета в Сан-Франциско провела третью фазу клинического испытания высоких доз рекомбинантного эритропоэтина при лечении гипоксически-ишемического поражения головного мозга. Испытания проводились как двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Дети получали эритропоэтин в дозе 1000 единиц на килограмм или равный объем физиологического раствора внутривенно в период до 26 часов после рождения и в возрасте двух, трех, четырех и семи дней.

В исследуемую группу попало 257 новорожденных, и 243 новорожденных оказалось в контрольной группе. Все новорожденные родились на сроке гестации 36 недель и более, и все получали терапевтическую гипотермию. Умеренное поражение головного мозга врачи отметили у 387 детей (77,4 процента), тяжелое — у 113 (22,6 процента). Оценку эффективности лечения проводили в возрасте от 22 до 36 месяцев. Под оценку попало 240 детей (93,4 процента) из группы эритропоэтина и 222 (91,4 процента) из группы плацебо. Процент младенцев, которые получили все пять доз эритропоэтина или плацебо, существенно не отличался между группами (87,9 процента в группе эритропоэтина и 92,2 процента в группе плацебо).

У 126 из 240 детей (52,5 процента) в группе эритропоэтина наступили летальный исход или нарушение развития нервной системы в возрасте от 22 до 36 месяцев. В группе плацебо этот показатель составил 110 из 222 детей (49,5 процента). Риск смерти в группе эритропоэтина была выше на 24 процента по сравнению с группой плацебо, а риск нарушений развития нервной системы — ниже на три процента. Существенной разницы в рисках в зависимости от пола, тяжести энцефалопатии или возраста первого введения эритропоэтина или плацебо врачи не обнаружили.

Серьезными нежелательными явлениями ученые признавали смерть, повышение артериального давления, которое требовало лечения; гематокрит более 65 процентов, тромбоз, не связанный с центральными катетерами и требующий антикоагулянтной терапии, с вовлечением крупного сосуда; диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови с клиническим кровотечением, требующее переливания препаратов крови; легочная гипертензия, требующая ингаляции оксида азота или экстракорпоральной мембранной оксигенации; внутричерепное кровоизлияние и другие неожиданные состояния, угрожающие жизни.

Процент детей, у которых развился какой-либо один тип серьезных нежелательных явлений, существенно не отличался между группами. Однако среднее число таких явлений у одного ребенка было выше в группе эритропоэтина, чем в группе плацебо (0,86 против 0,67). Также доля детей, у которых развился хотя бы одно серьезное нежелательное явление, была выше в группе эритропоэтина (53,3 процента против 43,6 процента).

Это исследование показывает, что многократное введение высоких доз эритропоэтина в сочетании с терапевтической гипотермией доношенным и недоношенным новорожденным с умеренной или тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией существенно не влияет на частоту летальных исходов или нарушений развития нервной системы в возрасте от 2 до 3 лет. Кроме того, у младенцев, получавших эритропоэтин, чаще развивалось по крайней мере одно серьезное нежелательное явление и большее количество серьезных нежелательных явлений, чем у тех, кто получал плацебо.

Впрочем, другие заболевания новорожденных врачи научились лечить и профилактировать довольно неплохо. Недавно мы рассказывали, что дексаметазон помогает снижать неонатальную смертность при его введении женщинам с высоким риском преждевременных родов.

Слава Гоменюк