Нобелевскую премию по физиологии присудили за открытие рецепторов температуры и оcязания
Лауреатами Нобелевской премии по физиологии в 2021 году стали Дэвид Джулиус (David Julius) и Ардем Патапутян (Ardem Patapoutian). Один из них открыл рецептор температуры, другой — рецептор осязания. За церемонией объявления лауреатов можно следить в прямом эфире на сайте Нобелевского комитета. Подробнее об их исследованиях можно прочитать в пресс-релизе.
BREAKING NEWS:
The 2021 #NobelPrize in Physiology or Medicine has been awarded jointly to David Julius and Ardem Patapoutian “for their discoveries of receptors for temperature and touch.” pic.twitter.com/gB2eL37IV7
Первое важное открытие в этой истории сделал Дэвид Джулиус, в конце 1990-х годов. Он исследовал реакцию клеток на капсаицин — тогда уже знали, что тот как-то связан с болью, но было неизвестно, как именно клетки на него реагируют. Джулиус и его команда выделила рецептор к капсаицину, TRPV1, а уже потом, изучая его физические свойства, обнаружила, что он чувствителен и к температуре — и активируется примерно при тех температурах, которые вызывают боль.
Второе открытие лауреаты сделали одновременно — но независимо. В 2002 году Джулиус и Патапутян, оттолкнувшись от работ первого по терморецепторам, обнаружили рецептор для холода, TRPM8, который возбуждается на клетках под действием ментола.
Наконец, разобравшись с рецепторами для температурной чувствительности, Патапутян переключился на механическую чувствительность. Он обнаружил сначала один, а затем второй рецептор, которые реагируют на прикосновение к нейронам — Piezo1 и Piezo2. Впоследствии выяснилось, что они обеспечивают не только осязание, но и проприорецепцию, то есть ощущение положения тела в пространстве, а также участвуют в передаче механических сигналов от внутренних органов, например, растянутых легких или мочевого пузыря.
Каждый год среди лауреатов Нобелевских премий встречается кто-нибудь из списка Clarivate — компании, которая собирает свой список возможных призеров на основе цитируемости их статей. В этом году, например, в прогноз агентства вошли первооткрыватели никотинового рецептора, хантавирусов, а также интерлейкина-6 — последнее открытие привело к созданию одного из потенциальных лекарств от COVID-19. Но с Джулиусом и Патапутяном компания не угадала: их фамилии не фигурировали ни в одном из списков Clarivate. Зато они уже разделили две престижных премии: премию Кавли в области нейронаук в 2020 году и Frontiers of Knowledge Award в 2021-м.
Лауреаты предыдущих двух лет тоже не попали ни в какие прогнозы Clarivate. В 2019 году премия досталась Уильяму Келину, Греггу Семенце и сэру Питеру Рэтклифу. Они исследовали механизм, с помощью которого клетки обнаруживают и реагируют на дефицит кислорода. Подробнее — в нашем материале «Слушая наше дыхание».
В 2020 году премию присудили за открытие вируса гепатита С — Харви Алтеру, Майклу Хьютону и Чарльзу Райсу. Их работы позволили не только доказать, что он действительно виновник гепатита, но и открыли дорогу к разработке противовирусных лекарств. Мы рассказывали об этом в тексте «Билет в человечество».
Полина Лосева
Благодаря лекарствам гормоны перестали мешать иммунитету бороться с опухолью
Японские ученые описали механизм, благодаря которому лекарства, блокирующие работу эстрогенов, подавили развитие опухолей, не имеющих альфа-рецепторов к эстрогенам. Анализ данных от пациенток с трижды негативным раком молочной железы и эксперименты на мышах показали, что антиэстрогенные препараты снижают иммуносуппрессивное действие эстрогенов в отношении противоопухолевых цитотоксических лимфоцитов. Использование антиэстрогенных препаратов у мышей с опухолями, нечувствительными к эстрогенам, помогло замедлить рост опухолей. Исследование опубликовано в журнале British Journal of Cancer. Эстрогены называют женскими половыми гормонами, но они влияют не только на созревание и работу женской половой системы, но и практически на все органы и системы мужского и женского организма, включая мозг, эпителии, костную ткань и иммунную систему. В эпителиальных клетках молочных желез и женской половой системы есть альфа-рецепторы к эстрогенам, регулирующие рост и дифференцировку в разные фазы менструального цикла. Такие же рецепторы есть и во многих опухолевых клетках: примерно три четверти раков молочной железы экспрессируют альфа-рецепторы, а блокада рецепторов и блокада выработки эстрогенов лежат в основе лечения пациенток (и пациентов). В течение последних 30 лет появляются наблюдения, согласно которым опухоли молочной железы, не экспрессирующие альфа-рецепторы, иногда тоже реагируют на лечение антиэстрогенными препаратами, но механизм этого феномена оставался неясен. Иммунологи и биоинформатики из Университета Хоккайдо во главе с Кэн-итиро Сэйно (Ken-ichiro Seino) описали механизм действия антиэстрогенных препаратов на опухоли, лишенные альфа-рецепторов. Для начала они оттолкнулись от датасета TCGA, в котором содержалась информация о транскриптоме трижды негативного рака молочной железы у 171 пациентки. Ученые выяснили, что чем выше активность гена HSD17B1 в опухоли (ген кодирует фермент, превращающий малоактивный гормон эстрон в активный гормон эстрадиол), тем меньше в опухолевых массах цитотоксических Т-лимфоцитов (r = −0,299, p = 0,00006). У пациенток с высокой экспрессией фермента болезнь протекала агрессивнее. Ученые смоделировали на мышах, как влияет высокий уровень эстрогенов на противоопухолевый иммунитет. Они вводили самкам мышей опухолевые клетки из двух линий, не имеющих альфа-рецепторов к эстрогенам (мышиный трижды негативный рак молочной железы и мышиный колоректальный рак). Половине животных ученые удалили яичники перед введением клеток. У таких мышей уровень эстрогенов был ниже, чем в контрольной группе, но выживаемость была лучше, а опухоли росли медленнее. Если мышам с опухолями и нормально функционирующими яичниками вводить препараты, подавляющие образование эстрогенов (анастрозол) или блокирующие альфа-рецепторы (тамоксифен, фульвестрант), то количество цитотоксических лимфоцитов в опухоли становилось выше, причем эффект не был связан с дополнительными рецепторами к гормонам, которые часто обнаруживают у трижды негативного рака. Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, становились активнее под действием лекарств: в опухоли повышался уровень интерферона гамма и цитотоксических молекул, вырабатываемых активированными лимфоцитами. Когда ученые попытались лечить мышей с трижды негативным раком молочной железы комбинацией химиопрепаратов и фульвестранта, то добавление антиэстрогенной терапии снижало скорость прогрессирования опухоли в 2,5-5 раз. Эксперименты на культуре клеток показали, что активация рецепторов к эстрогенам на лимфоцитах снижает их противоопухолевую активность — подавляет выработку клетками интерлейкина второго типа и активность сигнального пути JAK-STAT (о том, какое отношение он имеет к воспалению, мы рассказывали на примере мышечной ткани). Работа ученых из Университета Хоккайдо показывает: если у давно известного лекарства нет мишени в опухолевых клетках, то это не значит, что лекарство не будет эффективным. Плейотропные эффекты антигормональных препаратов могут быть полезны в иммуноонкологии, но пока рано говорить о том, что связь между эстрогенами и противоопухолевым иммунитетом окончательно расшифрована (в ряде случаев она, видимо, и вовсе работает в противоположном направлении). Тем не менее некоторые антиэстрогенные препараты уже целенаправленно исследуют в лечении эстрогеннегативных опухолей. В онкологии много примеров, когда врачи извлекают пользу из лекарства, которое на первый взгляд не должно было работать. Один из самых ярких примеров — талидомид, у которого в последнее время находят все больше положительных эффектов. О нелегкой судьбе соединения читайте в материале «Готов искупить».
