Билет в человечество

Нобелевская премия по физиологии или медицине в 2020 году досталась первооткрывателям вируса гепатита С. Хронологически первое открытие, получившее премию сегодня, было совершено 45 лет назад. Последнее — в 1997 году. Чем были заняты ученые последние 23 года? Почему награда их нашла только сейчас? Рассказываем о том, как складывались отношения человечества с вирусом гепатита С и при чем здесь ВИЧ, желтая лихорадка, русская рулетка и коронавирус.

ВИЧ, сифилис, гепатит. Что бы вам ни предстояло — беременность, хирургическая операция, работа в кафе или детском саду, донорство крови или воинская служба — вас спросят именно о них. Если ответ вашего тела, заверенный справками, «нет», то добро пожаловать, вы — безопасный гражданин, можете претендовать на помощь общества вашему телу или, наоборот, делиться своими «запчастями» с другими людьми. Остальным, увы, доступ к общественной плоти закрыт.

Трехчастный «пропуск в общество» мы придумали не так давно. До середины ХХ века большинство инфекций было легко заметить и предотвратить — они передавались по воздуху, с каплями или через немытые руки. Но ХХ век вышел кровопролитным: Вторая Мировая Война, гражданские войны, Вьетнам. Ранения, операции, снова кровь — уже на переливание. Подешевели шприцы, все больше лекарств начали вводить внутривенно. Одна за другой начались кампании по вакцинации. Медицина протаптывала новые дороги, по которым тут же начали расселяться неизвестные науке патогены.

Еще полвека назад переливание крови, по меткому выражению члена нобелевского комитета Нильса-Герана Ларссона, было «русской рулеткой». Доноры, которые выглядели здоровыми, передавали пациентам скрытую инфекцию. К концу 1980-х годов каждая десятая процедура в США и каждая пятая на юге Европы заканчивались воспалением печени — гепатитом.

Азбука гепатита

Еще к 1950-м годам стало ясно, что не все воспаления печени возникают по одной и той же причине. Некоторые пациенты заражались им старым добрым способом — через грязные руки и пищу. Сегодня мы знаем, что так распространяется гепатит А. Его вызывает соответствующий вирус, он редко требует специального лечения, быстро проходит и почти никогда не приводит к смерти.

Но еще гепатитом можно было заразиться по-другому — через переливание крови. И здесь найти возбудителя удалось совершенно случайно. В 1967 году американский генетик Барух Блумберг обнаружил, что кровь некоторых пациентов с лейкемией, которым часто делали переливание крови, реагирует на сыворотку крови одного австралийского аборигена, а точнее, на загадочное вещество Au в ней (сокращение от «австралийский антиген»). Потом один из его коллег заболел гепатитом — и когда он выздоровел, оказалось, что в его крови тоже появились антитела к антигену Au. А потом их же нашли и в крови пациентов, у которых гепатит развился после переливания крови. Стало ясно, что антиген Au — одна из молекул нового вируса, возбудителя гепатита В.

Когда у медиков появились тесты, которые распознавали «австралийский антиген», они стали проверять на них потенциальных доноров крови — и тех, чей тест оказывался положительным, забраковывали. В 1976 году Блумберг получил за открытие гепатита В Нобелевскую премию. Через четыре года появилась первая вакцина.

Младший коллега Блумберга — Харви Алтер, который помогал ему разбираться в истории с «австралийским антигеном» — заметил, что несмотря на усиленное тестирование доноров, случаи посттранфузионного гепатита не исчезли полностью. В своей работе 1975 года он подсчитал, что из 108 пациентов, которым переливали кровь после операций на сердце, 12 все равно заболели гепатитом. В четырех случаях это был гепатит В, который просто проглядели при тестировании доноров. Но остальные восемь оставались совершенно непонятными: гепатит у пациентов явно проявился, а вот антител ни к гепатиту А, ни к гепатиту B — в их крови не было.

«Последней каплей» стал обнаруженный Алтером пациент J. K., который переболел гепатитом дважды. Сначала одним, неизвестным, без антител к вирусам гепатита А и В, но с мягким поражением печени, а затем уже гепатитом В — с антителами и знакомой клинической картиной. После этого случая стало окончательно ясно, что возбудителей у гепатита больше, чем два. Новая болезнь получила временное имя «ни-А-ни-В-гепатит» (NANBH), и ученые взялись за поиски третьего вируса гепатита.

Да здравствует погоня

Смотря на эту историю из 2020 года, мы хорошо понимаем, что засечь возбудителя болезни и победить его — совсем не одно и то же. Сообщение о том, что кто-то болен новым вирусом, подобно фотороботу с надписью «их разыскивает милиция» — оба совершенно не гарантируют, что преступника когда-нибудь удастся найти. Так всего лишь запускается стандартная процедура расследования: поймать патоген — разработать тест — подобрать лекарство — сделать вакцину.

Блумбергу определенно помогли три счастливые (можно даже сказать — «нобелевские») случайности: у него уже был на руках выделенный «австралийский антиген», любопытный феномен в трансфузионных данных и, наконец, коллега, так вовремя заболевший гепатитом. Поймать новый вирус оказалось сложнее: поскольку на ранних этапах вирус никак себя не проявлял, его носители выглядели здоровыми, и было неясно, где его искать. А вирус из сыворотки больных «ни-А-ни-В-гепатитом» оказался привередливым, и отказывался размножаться в обычных лабораторных животных. Только к концу 1970-х годов Алтеру с коллегами удалось заразить им обезьян.

Тогда к поискам подключился микробиолог Майкл Хьютон. Он начал «прочесывать» кровь зараженных ни-А-ни-B гепатитом шимпанзе в поисках чужеродных нуклеиновых кислот — но поначалу находил только обломки хозяйских генов. Пришлось соорудить более громоздкую тест-систему: из крови обезьян извлекали все нуклеиновые кислоты, РНК копировали в ДНК, затем все кусочки ДНК встраивали внутрь бактерий и выращивали целые колонии, каждая из которых воспроизводила какие-то белки — собственные или вирусные — из организма больного шимпанзе. После этого к ним добавляли сыворотку крови пациента, страдающего безымянным гепатитом, в надежде, что какую-то из колоний антитела все-таки распознают.

В 1989 году Хьютон вырастил уже миллион таких колоний — и с одной из них ему, наконец, повезло. Она несла в себе участок генома нового вируса. Он был совершенно не похож на вирус гепатита В: вместо двухцепочечной ДНК его геном состоял из одноцепочечной РНК и относился к другому семейству. Так, наконец, ни-А-ни-В — возбудитель занял свое место в алфавите гепатитов и получил постоянное имя — HCV, вирус гепатита С.

Но Хьютон получил не цельный вирус, а только фрагмент его генома. Поймать полноценного «зверя» все еще не получалось, поскольку в клеточной культуре он не размножался. По этой же причине было невозможно выдвинуть окончательное обвинение: доказать, что именно он вызывает воспаление печени.

На это ушло еще десять лет, и сделал это человек, который разделил сегодня Нобелевскую премию с Алтером и Хьютоном — Чарльз Райс. Изначально он изучал вирус желтой лихорадки — тот, что открыли первым из всех человеческих вирусов, задолго до гепатита C. Когда стало понятно, что вирус гепатита С относится к флавивирусам, как и желтая лихорадка, он взялся за создание вакцины — причем такой, чтобы она защищала людей от обоих вирусов сразу. Для этого ему нужно создать химеру: сшить два вирусных генома вместе.

Это не заняло бы у него много времени, но вот только полного генома вируса гепатита С тогда ни у кого не было — лишь отдельные фрагменты. У команды Райса ушло восемь лет на то, чтобы по частям собрать искусственный геном вируса и заставить свое детище размножаться в клеточной культуре. А чтобы подтвердить его полноценность, Райсу, как и Алтеру за двадцать лет до этого, пришлось заразить гепатитом C подопытных животных — и когда искусственно собранный в лаборатории Райса вирусный геном начал размножаться в клетках обезьяньей печени, стало ясно, что ученый наконец устроил очную ставку вируса с вызываемой им болезнью гепатита С. Райс достроил систему, на которой дальше можно было отрабатывать тест-системы и противовирусные лекарства. Но вакцину так и не создал.

Когда Райс и его коллеги учили собранный ими вирус гепатита С размножаться внутри клеток, они воспользовались его непостоянством: поскольку геном этого вируса состоит из РНК, он гораздо легче и быстрее мутирует, чем ДНК-вирусы — и если много раз копировать его в лаборатории, то он может случайно приобрести мутации, которые позволят ему закрепиться в нужной клеточной культуре. Но то же свойство, которое помогло Райсу размножить вирус и тем самым подтвердить его связь с гепатитом C, помешало ученому сделать вакцину. Оказалось, что вирус гепатита С мутирует так быстро, что способа настроить иммунитет против него заранее, судя по всему, нет — точно так же, как и в случае с ВИЧ.

В ожидании победы

45 лет прошло с того дня, когда Харви Алтер предположил существование вируса гепатита C. Райс поставил точку в этом обвинительном приговоре через 22 года, в 1997-м. За это время Нобелевскую премию присудили первооткрывателям гепатита В, ВИЧ и вируса папилломы человека. Но для премии за гепатит С как будто чего-то не хватало.

С тех пор, как нобелевский комитет отметил заслуги Баруха Блумберга, приоритеты несколько изменились. Премию давно уже не присуждают за нерешенные проблемы: либо теоретические открытия, либо практическая польза. И для десятков миллионов людей гепатит С до недавнего времени оставался именно такой нерешенной проблемой: его умели диагностировать, но не могли ни предотвратить, ни вылечить до конца. Специфического лекарства не существовало, стандартная противовирусная терапия (интерферон плюс рибавирин) помогала лишь каждому второму. Остальным пациентам, чей организм не мог справиться с вирусом самостоятельно, оставалось только надеяться, что хроническое воспаление не закончится циррозом или раком печени.

Нобелевскую премию за открытие ВИЧ присудили в 2008 году: спустя почти четверть века после самого открытия, но менее чем через 10 лет после того, как появилась антиретровирусная терапия, которая позволяет большинству пациентов вести обычную жизнь. Первые препараты от гепатита С вышли на рынок семь лет назад, в 2013 году. Для тех, кому удается их достать (в России, например, они довольно дорого стоят и большинство пациентов не имеет к ним доступа), прогноз становится куда более благоприятным: 95 процентов избавляются от вируса насовсем.

И хотя в мире остается более 70 миллионов человек с одним только хроническим гепатитом С, а число ежегодных жертв от гепатитов В и С превышает количество умерших от СПИДа или туберкулеза, нобелевский комитет, по-видимому,

проблему решенной — по крайней мере, теоретически. Подобно больным ВИЧ-инфекцией и сифилисом, у носителей гепатита теперь есть возможность получить допуск к «общему телу» — лекарство у нас уже есть. Сделать так, чтобы оно досталось всем отверженным по медицинским показаниям — это проблема установления уже не научной истины, а социальной справедливости. Дело, кажется, за малым.

Полина Лосева