В Африке зафиксировали распространение устойчивого к лекарствам малярийного плазмодия
Японские и угандийские ученые сообщили о том, что африканские малярийные плазмодии обзавелись лекарственной устойчивостью. Она пока еще не приводит к полной неэффективности лечения, но уже увеличивает время жизни паразитов в крови. Исследователи обнаружили несколько мутаций, которые могут быть связаны с устойчивостью — и их встречаемость заметно выросла за последние несколько лет. Результаты исследования опубликованы в The New England Journal of Medicine.
Подобно вирусам и бактериям, паразиты-эукариоты эволюционируют, накапливают мутации и могут приобретать устойчивость к вакцинам и лекарствам. Именно так поступил Plasmodium falciparum в конце 1950-х годов, и это вызвало всплеск заражений малярией везде, где она тогда существовала. Малярийный плазмодий научился не накапливать в своих вакуолях хлорохин, и на несколько десятков лет лечить малярию стало сложнее.
В 1990-х ему появилась альтернатива — артемизинин. Это лекарство действует совсем по другому принципу: оно вызывает образование свободных радикалов, которые убивают клетки плазмодия внутри эритроцитов. Но уже в 2000-х годах, задолго до присуждения Нобелевской премии за артемизинин, появились устойчивые к нему паразиты. До недавнего времени их встречали только в Юго-Восточной Азии, но в последние годы они стали фигурировать и в отчетах из Африки.
Группа японских и угандийских ученых под руководством Тошихиро Мита (Toshihiro Mita) из Университета Юнтендо наблюдали за тем, как меняется число и жизнеспособность плазмодиев в крови нескольких сотен больных малярией угандийцев. Они подсчитали, что среднее время полужизни паразита в крови (то есть время, за которое его концентрация падает в два раза) после введения артемизинина — 1,9 часов. Это сильно меньше, чем у азиатских пациентов — у них признаком устойчивости плазмодия считается время от 5 часов и выше. Тем не менее, 14 угандийцев (5,8 процента выборки) прошли и по этому критерию.
Затем исследователи проверили, действительно ли увеличенное время полужизни связано с устойчивостью к препарату. Они применили его ex vivo на плазмодиях, взятых у 45 пациентов, и в 13 случаях части паразитов удалось выжить в присутствии артемизинина в культуре эритроцитов. При этом время полужизни в крови коррелировало с выживаемостью в культуре (p = 0,05).
Наконец, авторы работы отсеквенировали геномы плазмодиев из 435 образцов. Они обнаружили семь разных мутаций в гене kelch13, который связывают с устойчивостью к артемизинину. Две из них уже встречались в Юго-Восточной Азии и сейчас находятся в списке мониторинга ВОЗ. Их наличие или отсутствие, по подсчетам исследователей, позволяет предсказать время полужизни паразита в крови с чувствительностью 85,7 процента.
В то же время сами геномы плазмодиев-носителей подозрительных мутаций были очень похожи друг на друга, но не оказались близкими родственниками паразитов из Азии. Судя по всему, это говорит о том, что каждая мутация возникла один раз, относительно недавно и в пределах Африки. И частота их встречаемости, по данным авторов статьи, довольно быстро растет: от 3,9 процента в 2015 году до 19,8 процента в 2019-м.
Из пациентов, с которыми работали авторы этой работы, ни у кого малярия не оказалась неизлечимой — во всех случаях удалось вывести плазмодиев из организма. Тем не менее в азиатских странах из-за устойчивости к артемизинину врачам приходится переходить на комбинированную терапию — и добавлять к нему другие препараты. А частичная устойчивость к артемизинину, по мнению ученых, может создать отбор на устойчивость и к другим противомалярийным средствам. Ему пока удается противостоять, но ситуация может стать куда серьезнее, если устойчивые плазмодии распространятся по Африке, на которую приходится около 90 процентов случаев малярии в мире — и тогда придется искать новые способы борьбы с плазмодием.
Раньше мы рассказывали о том, что у малярийных плазмодиев есть собственные биологические часы. А о том, какие проблемы возникают у создателей вакцины от малярии, читайте в нашем тексте «Последний писк».
Полина Лосева
Ученые выяснили степень его участия в повреждении почек
Группа ученых из шести стран выяснила, что высокое соотношение аденин/креатинин в моче надежно предсказывает терминальную стадию почечной недостаточности при диабетической нефропатии у пациентов без повышения концентрации альбумина в моче. Кроме того, снижение выработки эндогенного аденина предотвращает увеличение и повреждение почек у мышей с диабетом. Исследование опубликовано в журнале Journal of Clinical Investigation. Прогрессирующие поражения почек, сопровождающиеся снижением скорости клубочковой фильтрации, связаны с развитием гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза, повреждения сосудов и выходом белков плазмы крови в мочу (протеинурия). Однако у многих пациентов, у которых в конечном итоге развивается терминальная стадия заболевания почек, даже при снижении скорости клубочковой фильтрации может не наблюдаться протеинурии, что затрудняет оценку степени поражения почек, особенно при диабетической нефропатии. Поэтому определение новых биомаркеров, которые участвуют в патогенезе диабетической нефропатии и предсказывают прогрессирование поражения почек, могло бы открыть новые диагностические возможности для пациентов с диабетом. Ученые из Германии, Канады, Нидерландов, Сингапура, США и Швейцарии под руководством Кумара Шарма (Kumar Sharma) из Техасского университета в Сан-Антонио исследовали метаболомику мочи у пациентов с диабетом второго типа и сниженной скорости клубочковой фильтрации, чтобы найти маркеры развивающейся терминальной стадии почечной недостаточности. Целенаправленный анализ выявил 13 метаболитов-кандидатов, одним из которых был аденин. Поскольку известно, что экзогенный аденин связан с развитием почечной недостаточности у мышей, крыс и собак, ученые оценили, связан ли эндогенный аденин с прогрессированием заболеваний почек у пациентов с диабетом. Всего в изучаемых когортах было более 1200 человек с диабетом. Анализ показал, что пациенты с высоким соотношением аденин/креатинин в моче подвержены высокому риску развития терминальной стадии почечной недостаточности и смерти от всех причин. При этом такие ассоциации наблюдались как у пациентов с относительно сохранной скорости клубочковой фильтрации и без протеинурии. Кроме того, эта связь оставалась статистически достоверной в парных образцах мочи, взятых с разницей в один год. Применение блокатора натрий-глюкозного котранспортера второго типа эмпаглифлозина значительно снижало соотношение аденин/креатинин на 36,4 процента. Ученые наблюдали общее увеличение концентрации аденина во всех срезах биоптатов почек у участников с диабетом по сравнению со здоровыми контрольными группами. Поскольку аденин в основном локализовался в канальцах диабетической почки, а лечение эмпаглифлозином снижало его концентрацию, ученые посчитали клетки проксимальных канальцев клетками-мишенями, на которые воздействует аденин. Эксперименты на мышах показали, что воздействие аденина на почки стимулирует синтез растворимого рецептора фактора некроза опухоли-1 и молекулы повреждения почек-1, гипертрофию почек, активность мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) в почечных клетках и выработку почечного матрикса. Таким образом, аденин можно рассматривать как биомаркер развития терминальной стадии почечной недостаточности у пациентов с диабетической нефропатией. Кроме того, ученые выяснили, в каких именно патогенетических процессах участвует аденин при этом состоянии, что подтверждает его диагностический потенциал в качестве маркера поражения почек. Самое важное при лечении диабета — найти способ эффективно снизить уровень глюкозы в крови. Ранее мы рассказывали, что это удалось сделать чайному грибу: за месяц его ежедневного питья уровень глюкозы снизился почти на три миллимоль на литр.