Борцы с паразитами

По традиции, в первый понедельник октября в Стокгольме назвали лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2015 год. Секретарь Нобелевского комитета, профессор Урбан Лендаль (Urban Lendahl) объявил, что в этом году половину премии поделят Уильям Кэмпбелл (William C. Campbell) и Сатоси Омура (Satoshi Ōmura), за разработку «новых методов лечения заболеваний, вызываемых паразитическими круглыми червями – нематодами», а вторую половину получает китаянка Юю Ту (Youyou Tu) «за создание нового вида терапии против малярии». Это первая с 1988 года премия, врученная за открытия в области разработки лекарственных препаратов.

Кэмпбелл и Омура обнаружили, что авермектины – продукт ферментации почвенных бактерий стрептомицетов (Streptomyces avermitilis) имеют высокую активность и широкий спектр антипаразитарного действия. На основе одного из открытых авермектинов был получен препарат Ивермектин, нарушающий передачу нервных импульсов у паразитов (прежде всего нематод) и приводящий к их параличу и гибели. Благодаря лекарствам на основе авермектинов удалось значительно снизить заболеваемость элефантиазом (слоновой болезнью) и онхоцеркозом (речной слепотой) в странах Африки.

Юю Ту, в свою очередь, на основе изучения старинных рецептов китайской традиционной медицины, обнаружила, что еще в XVI веке малярию в Китае лечили при помощи чая из полыни. Ей удалось выделить из однолетней полыни (Artemisia annua) вещество артемизинин, ставшее основой комбинированных препаратов против малярии, которые способны излечить пациентов (по заявлению ВОЗ) в 95 процентах случаев.

С поля для гольфа в лабораторию

В 1976 году Сатоси Омура – специалист в области микробиологии, химии и фармацевтики из Университета имени Китасато в Токио исследовал образцы почвы, взятые с полей для гольфа близ города Ито в префектуре Сидзуока. Сатоси исполнился 41 год, и он лишь недавно стал профессором в знаменитом университете, созданном на основе Института Китасато Сибасабуро – одного из первооткрывателей (наряду с Александром Йерсеном) возбудителя чумы. Внимание Сатоси привлекли бактерии стрептомицеты (Streptomyces), уже давно известные как источник антибиотика стрептомицина, за который Зельман Ваксман получил Нобелевскую премию еще в 1952 году.

Сатоси решил проверить, будут ли стрептомицеты (точнее говоря, продукты их жизнедеятельности) столь же эффективны против гельминтов (паразитических червей), как ранее против бактерий и грибов. Японскому ученому удалось выделить новый штамм стрептомицетов из образцов почвы и успешно вырастить его в лаборатории. Исследовав несколько тысяч бактериальных культур (искусственно выращенных колоний бактерий на питательных средах, являющихся потомками одной бактериальной клетки), Сатоси Омура отобрал пятьдесят, обладающих наибольшим антигельминтным потенциалом, после чего в 1978 году отправил их в лабораторию фармацевтической корпорации Мерк энд Ко, где были изучены продукты их биологической активности.

У бактерий в одной из культур, впоследствии получивших название Streptomyces avermitilis, был обнаружен продукт ферментации, оказывающий, в контрольных экспериментах на мышах, разрушительное воздействие на паразитического червя-нематоду Heligmosomoides polygyrus и не имеющий ярко выраженных побочных эффектов. Это вещество получило название авермектин. Статья с описанием авермектинов вышла в 1979 году под авторством группы биохимиков из лаборатории Мерк энд Ко во главе с Ричардом Бергом и Бринтоном Миллером, а также Сатоси Омура. 

От авермектинов к ивермектину

В дальнейшем Ричард Берг продолжил изучение авермектинов в сотрудничестве с вторым нобелевским лауреатом этого года Уильямом Кэмпбеллом – еще одним сотрудником фармацевтических лабораторий Мерк энд Ко. Как уже было известно Streptomyces avermitilis продуцировала четыре основные формы авермектинов – А1, А2, В1 и В2, каждый из которых имел по два изомера (всего 8 форм). К 1984 году одна из них (В1) уже применялась в сельском хозяйстве как эффективный пестицид и получила название абамектин, однако, несмотря на доказанный антигельминтный потенциал, препаратов против паразитических червей на основе авермектинов так и не было создано.

Берг и Кэмпбелл, в то время проработавший на фармацевтическую компанию уже почти 27 лет, наметили две программы дальнейших исследований авермектинов – выведение новых штаммов Streptomyces avermitilis и химическую модификацию уже существующих авермектинов. Главной целью ученых стало снижение токсичности препарата для крупных теплокровных животных, что открывало возможность его применения скотоводами, а в дальнейшем и для лечения людей. Вторая программа увенчалась успехом. В 1984 году соавторы опубликовали статью с описанием новой химической модификации абамектина – ивермектина (22,22-дигидроавермектин B1a и B1b). Он отличался пониженной токсичностью, хорошей растворимостью и широким спектром антипаразитарного действия.

Препарат был протестирован и рекомендован к применению для крупного рогатого скота, лошадей и овец, в ближайшем будущем ожидалось, что он станет пригоден также для свиней и собак. Ивермектин ингибировал синапсы нейромедиаторов у гельминтов, что нарушало проведение нервных импульсов, приводило к параличу и последующей смерти паразитов. На основе ивермектина были разработаны препараты против онхоцеркоза (с 1987 года), элефантиаза (применяется в отдельных африканских регионах, так как чаще в лечение используется диэтилкарбамазин) и стронгилоидоза (с 1997 года) – трех главных паразитарных заболеваний на Африканском континенте.

Онхоцеркоз или речная слепота вызывается червем Onchocerca volvulus. Переносчиком паразитов являются мошки, а хозяином – человек. Взрослые паразитические черви поселяются в лимфоузлах пораженных заболеванием людей, где начинают активно размножаться. Личинки червя – микрофилярии мигрируют под кожу и в глазные яблоки своих хозяев, вызывая сильнейшее воспаление, глазное кровотечение и последующую слепоту. Заболевание встречается на всей планете, однако в странах Центральной Африки оно носит просто эпидемический характер.

Элефантиаз или слоновость, также вызывается гельминтами – филяриями Банкрофта (Wuchereria bancrofti), переносимых москитами. Черви разрушают лимфатическую систему больных, что препятствует оттоку лимфы и ее застою преимущественно в нижних конечностях и мошонке. Это приводит к болезненному разрастанию кожи, ноги раздуваются и становятся похожи на слоновьи. Распространен элефантиаз главным образом в Африке и Азии.

Стронгилоидоз – наиболее распространенное паразитарное заболевание человека, встречающееся преимущественно в тропиках и субтропиках. Личинки круглых червей Strongyloides проникают внутрь организма хозяина при контакте кожи с землей. Оттуда уже мигрируют в кишечник, где могут незаметно жить многие годы, однако при снижении иммунитета (например, вследствие голода или ВИЧ/СПИД) спонгилоидоз может закончиться летальным исходом.

Традиционная китайская медицина против «плохого воздуха»

Помимо паразитарных заболеваний, вызываемых круглыми червями, настоящий террор на Черном континенте осуществляет малярия. Ежегодно она уносит до 3 миллионов жизней. 90 процентов случаев заболеваний малярией фиксируется в районах Африки южнее Сахары, и абсолютное большинство заболевших – дети до 5 лет.

Малярия вызывается паразитическими протистами Plasmodium falciparum, передаваемых человеку при укусах комаров Anopheles. Долгое время для ее лечения использовали хинин – алкалоид хинного дерева, однако его эффективность была не высока. Другим известным с древнейших времен средством против малярии была полынь однолетняя (Artemisia annua). Существуют сведения, что врач Гэ Хун прописывал страдающим лихорадкой людям чай из полыни еще в 340 году. В 1596-м году другой знаток китайской традиционной медицины Ли Шичжэнь также применял экстракт полыни для лечения заболеваний, схожих по симптомам с малярией.

В 1960-х годах число заболеваний малярией по всему миру резко возросло. В  южном Китае одна эпидемия сменяла другую. В результате маоистской «культурной революции» в здравоохранении Китая почти не осталось квалифицированных кадров. Одним из немногих уцелевших и сумевших остаться на свободе ученых была Юю Ту. С 1965 по 1978 она работала в Китайской академии традиционной медицины, изучая старинные трактаты и рецепты.

В 1969 Юю начала архивный поиск возможных кандидатов на замену хинину среди множества имеющихся в ее распоряжении описаний снадобий. За три года Юю Ту вместе с коллегами изучила около 2000 разных традиционных лекарств. Она заметила, что в подавляющем большинстве случаев против таких симптомов как озноб и лихорадка, так или иначе, используется полынь. Ее заваривали, ею прижигали, делали курения и экстракты.

Основываясь на тысячелетнем опыте своих предков группа Юю Ту решила выделить активный компонент из полыни и исследовать его свойства. Это вещество получило название цинхаосу, а в западной фармакопее известно как артемизинин. Цинхаосу – это сесквитерпеновый лактон (органическое вещество класса терпенов), в состав которого входит эндопероксидный мостик. Артемизинин быстро убивает протисты на ранних стадиях их развития, однако бездумное его применение, особенно как единственного средства (монотерапия), может, вероятно, привести к появлению устойчивых к нему штаммов.

Позже группа Юю Ту синтезировала три производных артемизинина, обладающих еще большей эффективностью: дигидроартемизинин (восстановленный артемизинин), артеметер (жирорастворимый метиловый эфир артемизинина) и артесунат (водорастворимый гемисукцинат дигидроартемизинина). В 1979 препараты прошли клиническое испытание, подтвердившее их эффективность и отсутствие побочных эффектов. После чего созданные Юю лекарства ежегодно спасали более 2 миллионов жизней больных малярией по всему миру.

В 2006 году Всемирная организация здравоохранения обратилась к фармацевтическим компаниям с просьбой приостановить производство препаратов, содержащих исключительно артемизинин, так как это становится причиной выработки устойчивости у возбудителей малярии. В настоящей момент считается, что наиболее эффективно использование в терапии комбинированных лекарств, совмещающих артемизинин с каким-либо другим противомалярийным веществом. Тем не менее, возникновение устойчивости к нему так и не было окончательно доказано.

Долгое время работы Юю Ту находились в забвении, однако в 2011 году она получила премию Ласкера, а сейчас и высшее возможное признание - Нобелевскую премию.

Работы всех трех лауреатов Нобелевской премии этого года напрямую касаются до 650 миллионов человек ежегодно, главным образом в африканских странах. И если бы можно было сказать в трех словах – за что эти ученые заслужили самую престижную в мире научную награду, то правильным ответом было бы – «за спасение беднейшего населения Черного континента, Юго-Восточной Азии и Южной Америки» – регионов, бичом которых на протяжении тысячелетий являются паразитарные заболевания.

Даниил Кузнецов