Моноклональные антитела предотвратили заражение малярией
Первая фаза клинических испытаний показала, что моноклональные антитела к новому уязвимому участку поверхностного белка малярийных плазмодиев предотвращают заражение малярией у человека даже при однократном введении. Как сообщается в журнале The New England Journal of Medicine, через 36 недель после введения препарата заражения малярией от укуса комара не произошло.
Моноклональные антитела — это антитела, произведенные одной плазматической клеткой и комплементарные к одному антигену. Ученые могут запустить производство моноклональных антител, комплементарных к конкретному антигену, и как правило, используют для этого мышиные клетки. Благодаря методике гуманизации моноклональных антител они не вызывают иммунный ответ в организме человека (потому как антитела мышиные, иммунная система человека может среагировать на них агрессивно). С их помощью в настоящее время лечат многие онкологические заболевания, мигрень и снижают риск заражения ковидом.
Поскольку против малярии до сих пор не смогли придумать эффективный метод активной иммунизации — вакцину (обо всех перипетиях ее создания можно прочитать в нашем материале «Последний писк»), — ученые пробуют методы пассивной иммунизации — сыворотки и моноклональные антитела. Считается, что антитела могут нейтрализовать спорозоитов в коже и крови, прежде чем они заразят клетки печени. Поскольку наиболее распространенным поверхностным белком плазмодиев в стадии спорозоитов считается состоящий из трех доменов белок CSP, на него и обращено внимание ученых (мишенью для разрабатываемых вакцин также стал именно этот белок).
Мишенью предыдущих версий моноклональных антител становились определенные повторы в тетрапептидах центральной области этого белка. Однако благодаря испытаниям противомалярийной вакцины выяснилось, что существует еще один участок уязвимости, в который входит тетрапептид, расположенный на стыке двух доменов белка. Его обнаружили с помощью анализа связывания антител у участника клинического испытания противомалярийной вакцины. На основе его антител ученые разработали моноклональные человеческие антитела IgG1, которые показали высокий защитный потенциал в доклинических мышиных моделях. Для их производства ученые выбрали стабильную трансфицированную клональную клеточной линию яичника китайского хомяка.
Группа ученых под руководством Роберта Седера (Robert A. Seder) из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний проверяли безопасность и эффективность нового препарата. Всего в первую часть исследования, в которой изучали безопасность, попало 29 человек, из которых восемь не принимали препарат (контрольная группа). Четыре участника получили моноклональные тела внутривенно в дозе пять миллиграмм на килограмм, пятерым ввели дозу 20 миллиграмм на килограмм и восемь — 40 миллиграмм на килограмм. Четыре участника получили подкожную дозу 5 миллиграмм на килограмм.
Во второй части исследования, где изучалась эффективность, приняло участие 18 человек: семеро из первой части и 11 вновь включенных. Из 11 вновь зачисленных участников четверо получили внутривенно 40 миллиграмм на килограмм, а семь человек выступали в качестве контрольных участников. Среди семи участников из первой части четверо получили повторную внутривенную инъекцию антител в дозе 20 миллиграмм на килограмм вне зависимости от первоначальной дозировки и способа введения. Два участника, которые получили дозу 40 миллиграмм на килограмм внутривенно в первой части испытания, не получали повторную дозу и подверглись контролируемому инфицированию малярией.
Участники из исследуемой группы подвергались укусам в предплечье инфицированных плазмодиями стандартизированных комаров Anopheles stephensi. Амбулаторное наблюдение за участниками проводилось с помощью двух телефонных консультаций в первые семь дней после заражения, а затем участники ходили в клинику с седьмого по 18 день после заражения и в конце третьей недели для определения паразитов в крови с помощью ПЦР. Критерием эффективности препарата считался отрицательный ПЦР-тест через 21 день после заражения.
Проблем с безопасностью препарата ученые не выявили. Среди побочных эффектов отмечены единичные случаи головокружения, временного бессимптомного снижения числа нейтрофилов и повышения уровня креатинина.
Ни у одного из девяти участников, перенесших контролируемую инфекцию малярии и получивших препарат моноклональных антител, на 21 день после заражения паразитов в крови не наблюдалось. В контрольной группе у пятерых из шести участников ПЦР-тест стал положительным на восьмой или девятый день после заражения (р = 0,001). Время заражения после введения антител варьировалось от четырех до 36 недель. Концентрации моноклональных антител в сыворотке крови после инфекции находились в диапазоне примерно от 50 до 500 микрограмм на миллилитр. У двух участников, которых инфицировали через 36 недель после введения препарата, концентрация в сыворотке крови на момент заражения составляла приблизительно 50 микрограмм на миллилитр.
Таким образом, этот препарат может стать новым методом биологической профилактики малярии. По словам ученых, тот факт, что при однократном введении исследуемого препарата обеспечивается защита от малярии, дает надежду на потенциально широкое клиническое применение, в том числе при сезонной борьбе с малярией в эндемичных регионах.
В России малярию встретишь не часто, однако ежегодно от нее погибает четыре-пять человек. Как эта тропическая болезнь вообще оказывается на территории нашей страны, и что нужно сделать, чтобы ей не заболеть, можно узнать в блоге географического подкаста Terra Cognita.
Вячеслав Гоменюк
За это оказался ответственен фактор транскрипции BACH1
Шведские и китайские ученые выяснили, что экспрессия генов, ответственных за образование новых сосудов — ангиогенез — в клетках рака легкого существенно повышается после обработки их антиоксидантами — витаминами С и Е и N-ацетилцистеином. Наиболее чувствительным к их антиоксидантным эффектам оказался фактор транскрипции BACH1, который непосредственно активировал гены ангиогенеза. Исследование опубликовано в Journal of Clinical Investigation. Рост опухоли легкого непосредственно связан с ангиогенезом — образованием новых кровеносных сосудов, — который обычно запускается гипоксией. Она опосредует транскрипцию генов факторов роста эндотелия сосудов, их рецепторов, эпидермальных факторов роста и ангиопоэтинов. Существуют препараты, которые направлены на снижение активности ангиогенеза (в том числе, за счет воздействия на перечисленные факторы), однако их эффективность остается неоднозначной. При этом появляется все больше свидетельств того, что ангиогенез в опухолях может контролироваться транскрипционными механизмами, не связанными с гипоксией. В основном эти механизмы основаны на реакции факторов транскрипции, чувствительных к изменениям окислительно-восстановительного баланса (редокс-чувствительные), на колебания уровней активных форм кислорода. К таким факторам относится, например, BACH1. Коллаборация шведских и китайских ученых под руководством Мартина Берго (Martin Bergo) из Каролинского института изучили, как антиоксиданты, влияющие на окислительно-восстановительный баланс, опосредуют процессы ангиогенеза. Они выяснили, что редокс-чувствительный фактор транскрипции BACH1 в линиях человеческих клеток рака легкого и экспериментальных опухолях у мышей контролирует васкуляризацию опухоли за счет ангиогенеза (воздействуя на гены, ответственные за него) и делает опухоль чувствительной к антиангиогенной терапии. Кроме того, BACH1 активируется в опухолевых клетках во время гипоксии и в ответ на введение антиоксидантов — витамина C, аналога витамина E и ацетилцистеина, — причем эта активация происходит как за счет транскрипционных, так и посттрансляционных механизмов. В частности, посттрансляционная стабилизация BACH1 в условиях гипоксии, вероятно, опосредуется снижением деградации, зависящей от пролилгидроксилирования, а его в восстановительных условиях — после введения антиоксиданта — опосредуется снижением гемозависимой деградации. По словам ученых, открытие того, что BACH1 стимулирует ангиогенез опухоли легкого и коррелирует с экспрессией генов ангиогенеза и белков в опухолях легких человека, делает его потенциальным биомаркером для оценки антиангиогенной терапии: в исследовании такая терапия останавливала рост опухолей с высокой экспрессией BACH1, но не рост опухолей с низкой экспрессией BACH1. Будущие исследования должны оценить связь этого биомаркера с другими опухолями — раком молочной железы и почек. Недавно мы рассказывали про то, что потеря Y-хромосомы по-разному повлияла на исходы рака. Так, в случае с колоректальным раком исходы улучшились, а в случае с раком мочевого пузыря — ухудшились.