Внутривенное введение CRISPR/Cas улучшило состояние мышей с болезнью Альцгеймера
Систему CRISPR/Cas впервые применили внутривенно для лечения наследственной болезни Альцгеймера у мышей: до этого систему вкалывали в мозг локально. Отложение бета-амилоидов после лечения уменьшилось в гиппокампе, коре больших полушарий и продолговатом мозге животных. Исследование опубликовано в Nature Biomedical Engineering.
Известны семейные случаи болезни Альцгеймера, и хотя такая форма заболевания составляет всего 3-5 процентов, в целом в мире по распространенности она не уступает остальным наследственным неврологическим заболеваниям, например болезни Гентингтона. Наследственная форма болезни Альцгеймера вызывается мутацией гена, кодирующего белок предшественник бета-амилоида (APP), а также генов белков, участвующих в его метаболизме. Эти нарушения ведут к накоплению бета-амилоидов — одной из главных причин прогрессии болезни Альцгеймера. Несмотря на то, что генетические дефекты при этой форме заболевания известны, действенного метода терапии еще не разработали.
Ученые возлагают большие надежды на систему CRISPR/Cas для лечения генетических заболеваний, но при терапии болезни Альцгеймера с помощью этого метода перед ними стоит еще одна непростая задача — задействовать CRISPR/Cas для всех областей мозга, а не только точечно, как при терапии других неврологических заболеваний. Мы уже писали, что болезнь Альцгеймера пробовали лечить с помощью доставки в мозг нанокомплексов с CRISPR/Cas — это помогло замедлить развитие болезни.
Ученые из Китая и США под руководством Нэнси Ип (Nancy Y. Ip) из Университета Гонконга решили доставить систему CRISPR/Cas9 в мозг больных мышей с помощью аденоассоциированного вирусного вектора, который способен проникать через гематоэнцефалический барьер, и поэтому его можно ввести внутривенно. Семейная форма Болезни Альцгеймера — аутосомно-доминантное заболевание, то есть для проявления заболевания достаточно одной «сломанной» копии. Если нейтрализовать неработающую аллель, то это поможет вернуть утраченные функции.
Сначала ученые вводили аденоассоциированный вирус, несущий Cas9 прицельно в гиппокамп мышей, у которых смоделировали мутацию белка APP. Через три месяца после лечения отложения бета-амилоидов в мозге мышей уменьшились на 60 процентов.
Биологи решили повторить эксперимент, но в этот раз ввести вирусный вектор внутривенно. Они оптимизировали систему, добавив в нее регулятор транскрипции вируса гепатита (WPRE), который увеличивает экспрессию вирусных векторов. На этот раз через три месяца отложение бета-амилоидов уменьшилось не только в гиппокампе (p = 0,0039), но и в коре полушарий (p = 0,0471) и продолговатом мозге (p = 0,0039).
В своей работе исследователи показали, что системная терапия неврологических патологий с помощью CRISPR/Cas возможна, но до испытаний на людях этому методу еще предстоит долгий путь.
Недавно медики впервые применили редактирование с помощью CRISPR/Cas внутривенно для лечения шестерых пациентов с транстиретиновым амилоидоизом. Всего через месяц после начала терапии концентрации транстиретина у них в крови снизились на 50-90 процентов, а серьезных побочных эффектов не возникло.
Анастасия Кузнецова-Фантони
Эти изменения сохранялись до 15-летнего возраста
Нидерландские ученые исследовали воздействие антидепрессантов во время беременности на развитие головного мозга детей и выяснили, что у детей, чьи матери принимали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), было меньше серого вещества головного мозга, чем у детей, чьи матери этого не делали. Как сообщается в JAMA Psychiatry, наиболее сильно пострадал кортиколимбический контур, и эти изменения сохранялись до 15-летнего возраста. Считается, что от 7 до 20 процентов женщин испытывают симптомы депрессии и тревоги (в некоторых регионах доля таких женщин достигает 25 процентов). Какое-то количество этих женщин принимает антидепрессанты (в основном СИОЗС): например, в США около 10 процентов беременных женщин получают такое лечение, а в Северной Европе — 1-2 процента. Хотя назначение СИОЗС беременным женщинам считается безопасным, их воздействие уже связывали с негативными исходами, включая нарушения развития нервной системы у детей. Однако методологически сложно отделить влияние на такой исход депрессии матери или эффект от самих антидепрессантов. Серотонин влияет на когнитивные способности, внимание и эмоциональную регуляцию Исследования на животных показали, что серотонин также регулирует пролиферацию, дифференцировку и миграцию нейронов и синаптогенез. Исходя из этого можно предположить, что пренатальное воздействие СИОЗС на головной мозг плода может привести к его органическим нарушениям и, как следствие, нарушениям нервно-психического развития. Однако такая связь практически не изучалась на людях. Хеннинг Тимайер (Henning Tiemeier) с коллегами из Роттердамского университета Эразма исследовали 3198 пар мать-ребенок, которые они разделили на пять групп: использование СИОЗС во время беременности, использование СИОЗС только до беременности, симптомы депрессии во время беременности без применения СИОЗС, симптомы послеродовой депрессии и контрольная группа. Всем детям провели магнитно-резонансную томографию (МРТ) для визуализации головного мозга в возрасте от 7 до 15 лет. Средний возраст матерей составил 31,1 года. По сравнению с контрольной группой участницы, принимавшие СИОЗС во время беременности, имели более низкий доход семьи, потребляли меньше алкоголя, чаще курили табак и употребляли бензодиазепины. Участницы, которые страдали от депрессии во время беременности, были моложе и имели меньшее количество лет образования. Воздействие СИОЗС во время беременности матери было статистически связано с меньшим объемом серого вещества головного мозга у ребенка (р = 0,006) по сравнению с контрольной группой, особенно в кортиколимбической системе, и такой эффект наблюдался до 15-летнего возраста. Аналогичным образом, воздействие СИОЗС во время беременности ассоциировалось с уменьшением объема белого вещества головного мозга (p < 0,001) и миндалевидного тела (р < 0,001) в возрасте от 9 до 12 лет, но эти различия ослабевали с возрастом. Также пренатальное воздействие СИОЗС неизменно ассоциировалось с уменьшением объема лобной, поясной и височной коры больших полушарий. В частности, это коснулось верхней лобной коры, медиальной орбитофронтальной коры, парагиппокампальной извилины, ростральной передней поясной коры, задней поясной извилины и веретенообразной извилины. Не наблюдалось никакой связи между послеродовой депрессией или применением СИОЗС до беременности с первичными исходами для головного мозга. Депрессия во время беременности оказалась связана с более резким увеличением объема белого вещества головного мозга. Однако вторичный анализ показал, что она связана с уменьшением объема в ростральной передней поясной извилине (р = 0,006), а послеродовая депрессия — с уменьшением объема веретенообразной извилины (р = 0,002). В дальнейшем ученым предстоит выяснить, как все эти органические изменения головного мозга могут быть связаны с нарушением нервно-психического развития ребенка. Однако авторы отмечают, что врачам следует внимательнее отнестись к назначению СИОЗС во время беременности. Несмотря на то, что серотониновая теория депрессии терпит крах, СИОЗС все равно помогают при ней. О том, как это происходит, можно прочитать в нашем материале «Серотонин останьтесь».