Леворукости присвоили 41 генетический локус
Ученые из Австралии, Великобритании и США и ряда других стран провели самый масштабный на сегодняшний день полногеномный поиск генетических ассоциаций, связанных с ведущей рукой. Проанализировав геномы более 1,7 миллиона человек, ученые обнаружили 41 генетический вариант, связанный с леворукостью, и еще 7 вариантов, которые связаны с амбидекстрией: вовлеченные гены регулируют формирование и работу центральной нервной системы (в частности — рост внутриклеточных микротрубочек). Кроме того, ученые не нашли связь между ведущей рукой и вариантами LRRTM1: его долгое время считали основным геном леворукости, сообщается в статье, опубликованной в журнале Nature Human Behaviour.
Точного научного консенсуса касательно того, как появляются левши, до сих пор нет. Одни из теорий утверждает, что к леворукости приводит избыточное действие тестостерона на ранних этапах развития плода: левое полушарие, которое должно быть ведущим, уступает правому, и ведущей становится та рука, за работу которого оно отвечает, — то есть левая.
При этом известно, что леворукость — признак наследуемый: в семьях, где один из родителей — левша, вероятность рождения леворукого ребенка значительно выше. Данные о вовлеченных в леворукость генов, однако, разнятся: например, в прошлом году ученым удалось обнаружить только четыре генетических варианта, связанных с ведущей рукой, а вот метаанализ, проведенный несколько лет назад, выдал целых 40 локусов.
Полученные к настоящему моменту данные отличаются и качественно. Например, среди локусов, обнаруженных в прошлогоднем исследовании, не было варианта гена PCSK6, который отвечает за формирование оси симметрии на ранних стадиях развития плода, — несмотря на то, что его обнаруживали во многих других подобных исследованиях ранее.
Чтобы разобраться в вопросе подробнее, ученые под руководством Сары Медленд (Sarah Medland) провели самый крупный на сегодняшний день полногеномный поиск ассоциаций (GWAS): они использовали геномы 1766671 человека из баз данных International Handedness Consortium, 23andMe и UK Biobank. Для каждого участника в выборке была доступна информация о ведущей руке — той, которой человек пишет. Всего левшей в выборке оказалось 11 процентов, а чуть больше 37 тысяч человек оказались амбидекстерами.
Всего ученым удалось обнаружить 41 локус, полиморфизмы в которых статистически значимо связаны с леворукостью (p < 5 × 10-8). Среди обнаруженных полиморфизмов нашлись варианты восьми генов, отвечающих за формирование микротрубочек — белковых внутриклеточных структур (как минимум два из них, MAP2 и TUBB, связывали с леворукостью в прошлогоднем исследовании).
Интересно, что ученым не удалось обнаружить связь (p > 0,05) между ведущей рукой и вариантами гена LRRTM1, отвечающего за формирование структур переднего мозга — несмотря на то, что его уже 13 лет считают одним из основных кандидатов на роль главного гена леворукости. Этот ген также вовлечен в развитие шизофрении, благодаря чему объясняется связь между леворукостью и риском развития этого заболевания. Несмотря на то, что конкретно этот ген с леворукостью связать не удалось, ученые обнаружили минимум три генетических варианта, которые связаны (p < 5 × 10-8) как с леворукостью, так и с развитием шизофрении.
Анализ экспрессии генов, в свою очередь, показал, что обнаруженные варианты вовлечены, в основном, в работу и формирование нервной системы: они регулируют не только рост микротрубочек, но и, например, структуру коры и гиппокампа, а также вовлечены в процесс формирования аксонов.
Дополнительно ученые обнаружили семь локусов, варианты генов на которых значимо связаны с амбидекстрией (p < 5 × 10-8). Интересно, что генетическая корреляция между леворукостью и амбидекстрией оказалась довольно низкой (r = 0,26), что означает, что и тот, и другой фактор объясняются разными генетическими механизмами.
Авторы работы заключили, что ведущая рука — полигенетический признак: в том, будет ли человек левшой, играют свою роль множество генов. При этом почти все они экспрессируются и влияют на развитие и работу головного мозга, что также может объяснить связь леворукости с развитием некоторых психических и неврологических заболеваний, в частности — шизофрении.
Считается, что левшей во всем мире — около девяти процентов, но их подсчет — дело непростое: посвященные этому исследования часто используют разную методологию и не учитывает важные переменные, которые могут повлиять на то, какая рука у человека окажется ведущей. Именно поэтому оценки от исследования к исследованию разнятся, но недавно ученым с помощью метаанализа удалось уточнить количество леворуких людей — около 10,6 процента населения.
Елизавета Ивтушок
Он повышает синтез высокомолекулярной гиалуроновой кислоты
Американские и российские исследователи обнаружили, что трансгенные мыши с повышенной экспрессией гена синтазы гиалуроновой кислоты от голых землекопов меньше подвержены спонтанному и индуцированному раку, дольше живут и дольше сохраняют здоровье. Кроме того, у таких животных значительно снижен уровень воспаления в различных тканях. Отчет о работе опубликован в журнале Nature. Голые землекопы (Heterocephalus glaber) выделяются среди грызунов крайне высокой продолжительностью жизни (в неволе — более 40 лет). Кроме того, у них слабее работают рецепторы внутреннего уха и механизмы торможения в нервной системе, зато замедлено клеточное старение и короче иммунная память (из-за чего у них больше наивных лимфоцитов для реакции на новые инфекции). Одно из главных отличий голых землекопов от других млекопитающих состоит в том, что они практически не болеют раком. Как было показано ранее, это связано с высоким содержанием в их тканях высокомолекулярной гиалуроновой кислоты. Этот гликозаминогликан составляет основу внеклеточного матрикса, участвует в пролиферации и миграции клеток, а также влияет на прогрессирование опухолей, причем его свойства зависят от молекулярной массы — высокомолекулярный обладает защитными свойствами, низкомолекулярный — наоборот. Голые землекопы продуцируют гиалуроновую кислоту с крайне высокой молекулярной массой (более 6,1 мегадальтона), которая оказывает мощную цитопротекцию. Чтобы проверить, производит ли она схожий эффект у других видов животных, сотрудники Университета Рочестера, Гарвардской медицинской школы, Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Московского государственного университета под руководством Андрея Селуанова (Andrei Seluanov) и Веры Горбуновой (Vera Gorbunova) создали трансгенных мышей с управляемой повышенной экспрессией гена синтазы 2 гиалуроновой кислоты голого землекопа (nmrHas2). У самок и самцов таких животных наблюдалось повышенное содержание высокомолекулярной гиалуроновой кислоты в мышцах, сердце, почках и тонкой кишке; низкое — в печени и селезенке, утилизирующих ее. Тем не менее оно было ниже, чем у голых землекопов, что, вероятно, связано с более высокой активностью гиалуронидазы у мышей. Наблюдения в когортах из 80–90 животных показало, что экспрессирующие трансген nmrHas2 мыши умирают от спонтанного рака реже, чем обычные (57 против 70 процентов). Эта разница была еще заметнее у пожилых (старше 27 месяцев) животных — 49 против 83 процентов. В эксперименте по химической индукции кожного канцерогенеза нанесением 7,12-диметилбензантраценом (DMBA) и форбол-12-миристат-13-ацетатом (TPA) число папиллом на 21-й неделе от него у трансгенных мышей было почти вдвое меньше, чем у обычных. От пола животных подверженность раку не зависела. Масса тела животных из обеих групп в течение жизни не различалась. При этом экспрессирующие nmrHas2 мыши жили дольше, чем обычные — медианная продолжительность жизни у них была на 4,4 процента, а максимальная — на 12,2 процента больше. У животных женского пола сильнее различалась медианная продолжительность жизни (на девять процентов), а мужского — максимальная (на 16 процентов). Оценка эпигенетического возраста по паттернам метилирования ДНК в печени в возрасте 24 месяцев показала, что у трансгенных мышей он примерно на 0,2 года меньше хронологического. Животные из основной группы жили не только дольше жили, но и дольше оставались здоровыми. У них медленнее, чем в контрольной группе, возрастал интегральный индекс немощности (frailty index), который рассчитывается по 31 физиологическому показателю, и они в пожилом возрасте сохраняли подвижность и координацию движений в тесте на ротароде. Кроме того, у трансгенных самок замедлялось развитие остеопороза. Анализ транскриптомов различных органов и тканей экспрессирующих nmrHas2 пожилых мышей выявил особенности, присущие молодым животным, и пониженный уровень воспаления, связанного с возрастом. Молекулярные исследования показали, что высокомолекулярная гиалуроновая кислота производит противовоспалительные и иммунорегулирующие эффекты, а также предохраняет клетки от окислительного стресса. Кроме того, она стимулирует барьерную функцию кишечного эпителия, сохраняет стволовые клетки кишечника и поддерживает оптимальный состав кишечной микробиоты, что дополнительно способствует снижению возрастного воспаления. Таким образом, высокомолекулярная гиалуроновая кислота, произведенная трансгеном nmrHas2, продлила жизнь мышей и сохранила их здоровье в пожилом возрасте, подавляя возрастные воспалительные реакции. Это значит, что эволюционные адаптации долгоживущих животных, таких как голый землекоп, можно искусственно воспроизвести у других видов — возможно, и у человека — с пользой для их здоровья. Также полученные результаты указывают на потенциал клинического применения высокомолекулярной гиалуроновой кислоты для лечения возрастных воспалительных заболеваний кишечника и других органов, заключают авторы работы. В 2016 году исследователи из Великобритании, Германии и ЮАР выяснили, что низкая болевая чувствительность голых землекопов связана с мутацией гена одного из рецепторов воспринимающих боль нейронов. Годом позже американские, немецкие, британские и южноафриканские ученые показали, что эти животные могут долго обходиться без кислорода — в эксперименте они выжили 18 минут в атмосфере чистого азота, после чего восстановили аэробный метаболизм.