Хроническую боль связали с работой ядерного транспортного белка
Снижение концентрации импортина α3 — транспортного ядерно-цитоплазматического белка — уменьшило хроническую нейропатическую боль у мышей. Как говорится в статье, опубликованной в журнале Science, такой обезболивающий эффект связан со снижением транспорта транскрипционного фактора c-Fos — участника синаптической передачи нервного сигнала — в ядро периферических чувствительных нейронов.
Подсемейство альфа-импортинов играет решающую роль в ядерно-цитоплазматическом транспорте эукариотических клеток. С их помощь в ядро клетки поступают различные белки, транскрипционные факторы и аминокислотные последовательности. Несмотря на общность функций разных импортинов, различные профили экспрессии и изменяющиеся сродства груза придают отдельным белкам специфические функции.
Летиция Марвальди (Letizia Marvaldi) с коллегами из Научного института Вейцмана решила проверить, какие именно импортины участвуют в формировании хронической нейропатической боли, и каков их вклад в развитие этого состояния. С помощью аденоассоциированного вируса ученые заблокировали импортин α3 в периферических чувствительных нейронах мышей. Такие мыши дольше терпели воздействие горячего (58 градусов Цельсия) предмета без двигательных реакций. При отключении других белков из подсемейства альфа-импортинов таких реакций не наблюдалось.
Для анализа эффектов импортина α3 при нейропатической боли у мышей ученые использовали модель щадящего повреждения нерва: малоберцовый и большеберцовый нервы были туго перевязаны и перерезаны, а икроножный нерв оставался сохранным. Это приводило к выраженной гиперчувствительности в боковой области лапы, которая иннервировалась сохраненным нервом. Начиная с 60 дня после травмы, мыши с перерезанными нервами демонстрировали спонтанный фенотип стиснутой лапы, обнаруживаемый по уменьшению ширины отпечатка лапы в анализе походки. В то же время, мыши с заблокированным импортином α3 демонстрировали улучшение параметров походки и снижение стиснутости лап. У животных с неработающим импортином α3 наблюдалось значительное восстановление рефлекса отвода лап от горячего предмета, в отличие от контрольной группы (р < 0,0001). Таким образом, снижение уровня импортина α3 обеспечивает облегчение хронической нейропатической боли в модели щадящего повреждения нерва.
С помощью флуоресцентных агентов ученые подтвердили экспрессию импортина α3 и c-Fos в нейронах спинальных ганглиев и доказали, что они взаимодействуют путем близкого биотинилирования в трансфицированных нейронах. При этом экспрессия c-Fos не изменялась в нейронах с отключенным импортином α3. У мышей дикого типа c-Fos в основном локализовался в ядрах нейронов спинального ганглия, тогда как, накопление c-Fos в нейронах без импортина α3 было незначительным или вообще отсутствовало. Так ученые доказали, что импортин α3 необходим для накопления в ядре взрослых сенсорных нейронов c-Fos.
Ученые решили проверить, насколько вообще важна роль c-Fos в развитии боли. Они внутрибрюшинно ввели вещество T-5224 — ингибитор c-Fos — мышам без импортина α3 и мышам из контрольной группы. T-5224 увеличил задержку отвода лап в ответ на горячий предмет у мышей дикого типа, но он не имел никакого дополнительного эффекта, кроме уже существующего, ослабления рефлекса у мышей без импортина α3. Так, снижение эффекта c-Fos оказывает обезболивающее действие, а блокировка импортина α3 действует главным образом на более поздней стадии поддержания нейропатической боли.
Над природой нейропатической боли врачи и ученые бьются уже долгое время и иногда находят весьма неординарные способы ее облегчения. Так, одно исследование показало, что боль стихает, если рядом есть любимый человек, а в материале «Облегчить, нельзя вылечить» мы рассказывали о том, что даже плацебо может помочь при хронических болях.
Вячеслав Гоменюк
Благодаря лекарствам гормоны перестали мешать иммунитету бороться с опухолью
Японские ученые описали механизм, благодаря которому лекарства, блокирующие работу эстрогенов, подавили развитие опухолей, не имеющих альфа-рецепторов к эстрогенам. Анализ данных от пациенток с трижды негативным раком молочной железы и эксперименты на мышах показали, что антиэстрогенные препараты снижают иммуносуппрессивное действие эстрогенов в отношении противоопухолевых цитотоксических лимфоцитов. Использование антиэстрогенных препаратов у мышей с опухолями, нечувствительными к эстрогенам, помогло замедлить рост опухолей. Исследование опубликовано в журнале British Journal of Cancer. Эстрогены называют женскими половыми гормонами, но они влияют не только на созревание и работу женской половой системы, но и практически на все органы и системы мужского и женского организма, включая мозг, эпителии, костную ткань и иммунную систему. В эпителиальных клетках молочных желез и женской половой системы есть альфа-рецепторы к эстрогенам, регулирующие рост и дифференцировку в разные фазы менструального цикла. Такие же рецепторы есть и во многих опухолевых клетках: примерно три четверти раков молочной железы экспрессируют альфа-рецепторы, а блокада рецепторов и блокада выработки эстрогенов лежат в основе лечения пациенток (и пациентов). В течение последних 30 лет появляются наблюдения, согласно которым опухоли молочной железы, не экспрессирующие альфа-рецепторы, иногда тоже реагируют на лечение антиэстрогенными препаратами, но механизм этого феномена оставался неясен. Иммунологи и биоинформатики из Университета Хоккайдо во главе с Кэн-итиро Сэйно (Ken-ichiro Seino) описали механизм действия антиэстрогенных препаратов на опухоли, лишенные альфа-рецепторов. Для начала они оттолкнулись от датасета TCGA, в котором содержалась информация о транскриптоме трижды негативного рака молочной железы у 171 пациентки. Ученые выяснили, что чем выше активность гена HSD17B1 в опухоли (ген кодирует фермент, превращающий малоактивный гормон эстрон в активный гормон эстрадиол), тем меньше в опухолевых массах цитотоксических Т-лимфоцитов (r = −0,299, p = 0,00006). У пациенток с высокой экспрессией фермента болезнь протекала агрессивнее. Ученые смоделировали на мышах, как влияет высокий уровень эстрогенов на противоопухолевый иммунитет. Они вводили самкам мышей опухолевые клетки из двух линий, не имеющих альфа-рецепторов к эстрогенам (мышиный трижды негативный рак молочной железы и мышиный колоректальный рак). Половине животных ученые удалили яичники перед введением клеток. У таких мышей уровень эстрогенов был ниже, чем в контрольной группе, но выживаемость была лучше, а опухоли росли медленнее. Если мышам с опухолями и нормально функционирующими яичниками вводить препараты, подавляющие образование эстрогенов (анастрозол) или блокирующие альфа-рецепторы (тамоксифен, фульвестрант), то количество цитотоксических лимфоцитов в опухоли становилось выше, причем эффект не был связан с дополнительными рецепторами к гормонам, которые часто обнаруживают у трижды негативного рака. Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, становились активнее под действием лекарств: в опухоли повышался уровень интерферона гамма и цитотоксических молекул, вырабатываемых активированными лимфоцитами. Когда ученые попытались лечить мышей с трижды негативным раком молочной железы комбинацией химиопрепаратов и фульвестранта, то добавление антиэстрогенной терапии снижало скорость прогрессирования опухоли в 2,5-5 раз. Эксперименты на культуре клеток показали, что активация рецепторов к эстрогенам на лимфоцитах снижает их противоопухолевую активность — подавляет выработку клетками интерлейкина второго типа и активность сигнального пути JAK-STAT (о том, какое отношение он имеет к воспалению, мы рассказывали на примере мышечной ткани). Работа ученых из Университета Хоккайдо показывает: если у давно известного лекарства нет мишени в опухолевых клетках, то это не значит, что лекарство не будет эффективным. Плейотропные эффекты антигормональных препаратов могут быть полезны в иммуноонкологии, но пока рано говорить о том, что связь между эстрогенами и противоопухолевым иммунитетом окончательно расшифрована (в ряде случаев она, видимо, и вовсе работает в противоположном направлении). Тем не менее некоторые антиэстрогенные препараты уже целенаправленно исследуют в лечении эстрогеннегативных опухолей. В онкологии много примеров, когда врачи извлекают пользу из лекарства, которое на первый взгляд не должно было работать. Один из самых ярких примеров — талидомид, у которого в последнее время находят все больше положительных эффектов. О нелегкой судьбе соединения читайте в материале «Готов искупить».