Наследственная средиземноморская лихорадка оказалась защитой от чумы
Иммунологи и биоинформатики нашли свидетельства пользы, которую могла принести людям семейная средиземноморская лихорадка. У носителей этой мутации образуется дефектный белок, который не дает некоторым бактериям подавить воспалительный ответ иммунитета, среди таких бактерий и чумная палочка. Таким образом, эпидемии чумы, вероятно, помогли мутации закрепиться и распространиться в странах Средиземноморья, а лихорадка, в свою очередь, спасала людей от инфекции. Работа опубликована в журнале Nature Immunology.
Семейная средиземноморская лихорадка — это наследственная аутоиммунная болезнь. У ее носителей чрезмерно активен белок пирин, который вызывает выделение провоспалительных цитокинов в кровь и провоспалительный тип гибели иммунных клеток (пироптоз). Поэтому у таких людей то и дело возникают приступы лихорадки и острые боли, напоминающие настоящее воспаление кишечника. До недавнего времени эта болезнь вызывала тяжелые осложнения, например, амилоидоз почек, но сейчас приступы чаще всего удается купировать.
Как следует из названия, эта болезнь сильнее всего распространена в Средиземноморье — там частота мутаций составляет около 10 процентов. Тем не менее, до сих пор неясно, почему мутация закрепилась именно в этом регионе. Этому феномену можно придумать два объяснения: либо виной всему дрейф генов (то есть в Средиземноморье мигрировало больше носителей этой мутации, чем носителей здорового варианта гена), либо ее поддержал какой-то фактор отбора, который был географически ограничен и действовал только в этой области.
Группа исследователей под руководством Чжэ Чин Джэ (Jae Jin Chae) из Национального института исследований генома человека в США предположила, что таким фактором отбора могли стать эпидемии чумы. Несмотря на то, что многие патогенные бактерии выделяют токсины, тормозящие воспалительный ответ организма, чумная палочка Yersinia pestis и ее ближайшие родственники обзавелись дополнительным токсином, который напрямую блокирует пирин и его комплексы с другими белками. Следовательно, чрезмерная активность пирина могла оказаться полезной, чтобы выжить во время чумы.
Чтобы проверить свои догадки, исследователи изучили генетические данные 2313 жителей современной Турции. Среди них ученые обнаружили две относительно распространенные мутации в гене пирина. Кроме того, в областях, прилегающих к этому гену, была понижена частота мутаций, что свидетельствует о положительном отборе — вместе с мутантным геном пирина в популяции закрепились и соседние мутации. Авторы работы построили несколько моделей, чтобы определить время появления мутаций в пирине. Согласно одной из них, они возникли около трех с половиной тысяч лет назад, согласно другой — около двух тысяч лет назад. Тем не менее, отбор начал действовать на них позже — во время первой (541-767 гг.) и второй (1346-1875 гг.) пандемий чумы. Исследователи полагают, что вторая пандемия оказала более сильное влияние на закрепление мутаций.
Затем исследователи проверили, что мутантный пирин действительно дает своему обладателю преимущество в борьбе с чумной палочкой. Они вырастили в культуре иммунные клетки моноциты, взятые от людей с обычным и мутантным пирином, и заразили их возбудителем чумы. Оказалось, что токсин YopM в клетках с мутацией связывает на треть меньше молекул пирина, чем в обычных клетках. Более того, клетки с мутантным пирином выделяли больше провоспалительного интерлейкина-1β, как в норме, так и после заражения чумной палочкой — разница в концентрации цитокина с обычными клетками была в несколько раз.
Наконец, авторы работы заразили чумной палочкой трансгенных мышей со встроенным геном человеческого мутантного пирина. Как и ожидалось, они гораздо лучше выживали после инфицирования. Но в том случае, когда у этих мышей не работал ген рецептора к интерлейкину-1β, они умирали так же часто, как и контрольная группа — что доказывает, что именно этот сигнальный путь ответственен за устойчивость к чуме.
Таким образом, исследователи выстроили логическую цепочку, которая увязывает между собой семейную средиземноморскую лихорадку и устойчивость к чуме. Это помогает объяснить не только тот факт, что губительное аутоиммунное заболевание прочно закрепилось среди людей, но и то, что оно гораздо чаще встречается у выходцев из Средиземноморья. Судя по всему, здесь произошло то же самое, что и с серповидноклеточной анемией, которая сама по себе всерьез усложняет жизнь человека, но при встрече с малярийным плазмодием оказывается полезным приобретением, и потому распространена в основном в Африке — там же, где и плазмодий.
Несмотря на то, что история чумы довольно неплохо изучена, в ней то и дело появляются новые детали. Например, недавно оказалось, что некоторых регионов Средиземноморья не коснулась Юстинианова чума, переносили ее в основном платяные вши, а один из древнейших ее возбудителей находится в останках человека из Татарстана. Подробнее о том, что нам сегодня известно о чуме, читайте в нашем материале «Просто чума».
Полина Лосева
Исследование провели на личинках дрозофил
Японские исследователи в экспериментах с дрозофилами установили механизм влияния на нейропластичность фермента убиквитинлигазы, функции которого нарушены при синдроме Ангельмана. Как выяснилось, этот фермент в пресинаптических окончаниях аксонов отвечает за деградацию рецепторов к костному морфогенетическому белку, за счет чего устраняются ненужные синапсы в процессе развития нервной ткани. Отчет о работе опубликован в журнале Science. Синдром Ангельмана представляет собой нарушение развития, которое проявляется умственной отсталостью, двигательными нарушениями, эпилепсией, отсутствием речи и характерной внешностью. Его причиной служат врожденные дефекты фермента убиквитинлигазы Е3А (Ube3a), который присоединяет к белкам убиквитин, влияющий на их судьбу в клетке, в том числе деградацию. При синдроме Ангельмана сниженная активность Ube3a нарушает синаптическую пластичность в процессе нейроразвития, в частности элиминацию ненужных синапсов. Повышенная активность этого фермента, напротив, приводит к неустойчивости сформировавшихся синапсов и, как следствие, к расстройствам аутического спектра. Исследования постсинаптических функций Ube3a показали, что он играет роль в нейропластичности, в частности формировании дендритных шипиков. При этом, по данным иммунохимических и электронно-микроскопических исследований, в коре мозга мыши и человека этот фермент экспрессируется преимущественно пресинаптически. Учитывая высокую эволюционную консервативность Ube3a, сотрудники Токийского университета под руководством Кадзуо Эмото (Kazuo Emoto) использовали для изучения его пресинаптических функций сенсорные нейроны IV класса по ветвлению дендритов (C4da) личинок плодовой мухи дрозофилы. Число дендритов этих нейронов резко сокращается (происходит их прунинг) в первые 24 часа после образования куколки, а на последних стадиях ее развития дендриты разветвляются вновь уже по взрослому типу. Используя флуоресцентные метки различных биомаркеров нейронов, исследователи показали, что в ходе этого процесса ремоделированию подвергаются не только дендриты, но и пресинаптические окончания аксонов. Попеременно отключая разные компоненты участвующих в этих процессах молекулярных комплексов, ученые убедились, что для элиминации синапсов под действием сигнального пути гормонов линьки экдизонов необходима только Ube3a, но не куллин-1 E3-лигаза, участвующая в прунинге дендритов. Дальнейшие эксперименты с применением флуоресцентных меток и РНК-интерференции показали, что Ube3a активно транспортируется из тела нейрона в аксон двигательным белком кинезином со средней скоростью 483,8 нанометра в секунду. Создав мутантов с дефектами в различных участках Ube3a, авторы работы выяснили, что связанные с синдромом Ангельмана мутации D313V, V216G и I213T в среднем домене фермента, содержащем тандемные полярные остатки (TPRs), препятствуют его связи с кинезином и транспорту из тела нейрона в аксон. Как следствие, нарушается элиминация ненужных синапсов. Изменения в N-концевом цинк-связывающем домене AZUL и C-концевом HECT влияли на эти процессы в значительно меньшей степени. Ube3a принимает участие в убиквитинировании многих клеточных белков. Чтобы выяснить, какой из них опосредует элиминацию синапсов, авторы работы вызывали в нейронах избыточную экспрессию разных белков-мишеней Ube3a с целью насытить этот фермент и таким образом заблокировать его действие. Оказалось, что выраженные дефекты элиминации синапсов возникают при избыточной экспрессии тиквеина (Tkv) — пресинаптического рецептора к костному морфогенетическому белку (ВМР); прунинг дендритов при этом не затрагивается. Исследование нормальной экспрессии Tkv с помощью флуоресцентных меток показало, что ее уровень значительно снижается через восемь часов после начала формирования куколки. У мутантов, лишенных Ube3a, этого не происходило. Выключение гена tkv или другого компонента сигнального пути BMP — mad — восстанавливало элиминацию синапсов у таких мутантов, то есть за нее отвечает именно этот сигнальный путь. Это подтвердили, восстановив элиминацию синапсов у мутантов без Ube3a антагонистом BMP LDN193189, а также экспрессией белков Glued-DN или Dad, которые подавляют сигнальную активность Mad. Искусственное повышение пресинаптической экспрессии Ube3a в нейронах C4da вызывало массированную преждевременную элиминацию сформировавшихся синапсов и общее уменьшение синаптической передачи у личинок третьего возраста. Это происходило из-за чрезмерного подавления сигнального пути BMP. Таким образом, дефекты убиквитинлигазы Ube3a, лежащие в основе синдрома Ангельмана, приводят к избыточной активности сигнального пути BMP, вследствие чего не происходит устранение ненужных синапсов в процессе развития нервной системы. Этот сигнальный путь может послужить мишенью для разработки новых методов лечения этого синдрома, а возможно и расстройств аутического спектра, считают авторы работы. В 2020 году американские исследователи сообщили, что им удалось предотвратить развитие синдрома Ангельмана у мышей с мутацией материнской копии гена UBE3A. Для этого они с помощью системы CRISPR/Cas9 инактивировали длинную некодирующую РНК UBE3A-ATS, которая подавляет экспрессию отцовской копии UBE3A.