Наследственная средиземноморская лихорадка оказалась защитой от чумы

Иммунологи и биоинформатики нашли свидетельства пользы, которую могла принести людям семейная средиземноморская лихорадка. У носителей этой мутации образуется дефектный белок, который не дает некоторым бактериям подавить воспалительный ответ иммунитета, среди таких бактерий и чумная палочка. Таким образом, эпидемии чумы, вероятно, помогли мутации закрепиться и распространиться в странах Средиземноморья, а лихорадка, в свою очередь, спасала людей от инфекции. Работа опубликована в журнале Nature Immunology.

Семейная средиземноморская лихорадка — это наследственная аутоиммунная болезнь. У ее носителей чрезмерно активен белок пирин, который вызывает выделение провоспалительных цитокинов в кровь и провоспалительный тип гибели иммунных клеток (пироптоз). Поэтому у таких людей то и дело возникают приступы лихорадки и острые боли, напоминающие настоящее воспаление кишечника. До недавнего времени эта болезнь вызывала тяжелые осложнения, например, амилоидоз почек, но сейчас приступы чаще всего удается купировать.

Как следует из названия, эта болезнь сильнее всего распространена в Средиземноморье — там частота мутаций составляет около 10 процентов. Тем не менее, до сих пор неясно, почему мутация закрепилась именно в этом регионе. Этому феномену можно придумать два объяснения: либо виной всему дрейф генов (то есть в Средиземноморье мигрировало больше носителей этой мутации, чем носителей здорового варианта гена), либо ее поддержал какой-то фактор отбора, который был географически ограничен и действовал только в этой области.

Группа исследователей под руководством Чжэ Чин Джэ (Jae Jin Chae) из Национального института исследований генома человека в США предположила, что таким фактором отбора могли стать эпидемии чумы. Несмотря на то, что многие патогенные бактерии выделяют токсины, тормозящие воспалительный ответ организма, чумная палочка Yersinia pestis и ее ближайшие родственники обзавелись дополнительным токсином, который напрямую блокирует пирин и его комплексы с другими белками. Следовательно, чрезмерная активность пирина могла оказаться полезной, чтобы выжить во время чумы.

Чтобы проверить свои догадки, исследователи изучили генетические данные 2313 жителей современной Турции. Среди них ученые обнаружили две относительно распространенные мутации в гене пирина. Кроме того, в областях, прилегающих к этому гену, была понижена частота мутаций, что свидетельствует о положительном отборе — вместе с мутантным геном пирина в популяции закрепились и соседние мутации. Авторы работы построили несколько моделей, чтобы определить время появления мутаций в пирине. Согласно одной из них, они возникли около трех с половиной тысяч лет назад, согласно другой — около двух тысяч лет назад. Тем не менее, отбор начал действовать на них позже — во время первой (541-767 гг.) и второй (1346-1875 гг.) пандемий чумы. Исследователи полагают, что вторая пандемия оказала более сильное влияние на закрепление мутаций.

Затем исследователи проверили, что мутантный пирин действительно дает своему обладателю преимущество в борьбе с чумной палочкой. Они вырастили в культуре иммунные клетки моноциты, взятые от людей с обычным и мутантным пирином, и заразили их возбудителем чумы. Оказалось, что токсин YopM в клетках с мутацией связывает на треть меньше молекул пирина, чем в обычных клетках. Более того, клетки с мутантным пирином выделяли больше провоспалительного интерлейкина-1β, как в норме, так и после заражения чумной палочкой — разница в концентрации цитокина с обычными клетками была в несколько раз.

Наконец, авторы работы заразили чумной палочкой трансгенных мышей со встроенным геном человеческого мутантного пирина. Как и ожидалось, они гораздо лучше выживали после инфицирования. Но в том случае, когда у этих мышей не работал ген рецептора к интерлейкину-1β, они умирали так же часто, как и контрольная группа — что доказывает, что именно этот сигнальный путь ответственен за устойчивость к чуме.

Таким образом, исследователи выстроили логическую цепочку, которая увязывает между собой семейную средиземноморскую лихорадку и устойчивость к чуме. Это помогает объяснить не только тот факт, что губительное аутоиммунное заболевание прочно закрепилось среди людей, но и то, что оно гораздо чаще встречается у выходцев из Средиземноморья. Судя по всему, здесь произошло то же самое, что и с серповидноклеточной анемией, которая сама по себе всерьез усложняет жизнь человека, но при встрече с малярийным плазмодием оказывается полезным приобретением, и потому распространена в основном в Африке — там же, где и плазмодий.

Несмотря на то, что история чумы довольно неплохо изучена, в ней то и дело появляются новые детали. Например, недавно оказалось, что некоторых регионов Средиземноморья не коснулась Юстинианова чума, переносили ее в основном платяные вши, а один из древнейших ее возбудителей находится в останках человека из Татарстана. Подробнее о том, что нам сегодня известно о чуме, читайте в нашем материале «Просто чума».

Полина Лосева

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.
Механизм развития синдрома Ангельмана связали с пресинаптическими рецепторами

Исследование провели на личинках дрозофил