Морские коньки усмирили иммунитет ради вынашивания детенышей
У морских коньков и родственных им игловых рыб, которые вынашивают детенышей внутри тела, обнаружили комплекс приспособлений к беременности, похожий на то, что происходит в организме беременных женщин. Оказалось, что у рыб так же, как и у человека, снижается активность некоторых иммунных путей. Тем не менее, они пришли к этому совсем другим путем: они не только изменяют экспрессию генов, но и потеряли некоторые гены целиком. Исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Беременность создает множество проблем для родительского организма, и энергетические затраты — лишь одна из них. Гораздо сложнее удержать в равновесии иммунную систему, которая воспринимает развивающийся зародыш как инородное тело. У млекопитающих (в том числе и у человека) существует несколько способов усмирить иммунитет. Например, стволовые клетки ребенка могут проникать в костный мозг матери и подавлять там воспалительную активность. А клетки, покрывающие плаценту, могут скрывать непривычные белки ребенка от родительского иммунитета.
Тем не менее, млекопитающие — не самый удобный объект для того, чтобы выяснить, какие из этих приспособлений ключевые. Дело в том, что у млекопитающих не сохранилось переходных форм между внешним развитием детенышей и беременностью. В то же время, среди позвоночных беременность возникала независимо более сотни раз, и среди них можно подобрать гораздо более подходящий объект.
Оливия Рот (Olivia Roth) из Центра океанологии Гельмгольца в Киле вместе с коллегами сосредоточилась на рыбах семейства Игловые (к которым относятся рыбы-иглы и морские коньки). Внутри этого семейства можно найти самые разные виды отцовства: одни прикрепляют икру к своему животу снаружи, другие защищают их дополнительными кожными складками, третьи вынашивают их в специальных карманах с аналогом плаценты. Мы уже писали о том, что по молекулярным признакам это можно считать полноценной мужской беременностью, и морские коньки даже обзавелись специальными генами, которые отвечают за расщепление оболочки икринки.
Исследователи отсеквенировали и сравнили геномы 14 видов игловых рыб, в том числе шесть (по три представителя родов Hippocampus и Syngnathus) — с полноценной беременностью. Оказалось, что у этих шести видов претерпели изменения гены комплекса МНС — главного механизма, с помощью которого иммунитет узнает о присутствии чужака. Это группа белков на поверхности клеток, в которых закреплены фрагменты внутри- или внеклеточных молекул, с их помощью иммунные клетки могут сканировать внутриклеточное содержимое и распознавать клетку-носителя чужеродных белков. Млекопитающие умеют подавлять экспрессию генов МНС в своей плаценте, а представители родов Hippocampus и Syngnathus пошли разными путями: первые только частично видоизменили гены этого комплекса, а вторые еще и потеряли некоторые гены целиком.
Правда, сокращения коснулись только генов МНС класса II — они отвечают за презентацию внеклеточных антигенов. А вот гены МНС класса I, которые демонстрируют иммунным клеткам внутриклеточные антигены, у видов с полноценной беременностью, наоборот, отличаются повышенным разнообразием. Авторы работы обнаружили, что у родов Hippocampus и Syngnathus число их копий увеличено по сравнению с другими игловыми рыбами. Судя по всему, это должно компенсировать дефекты в работе иммунной системы. Лишиться ее целиком для рыб было бы опасно — все-таки они живут в морской воде в окружении множества микробов.
Наконец, исследователи задались вопросом, способны ли игловые рыбы, подобно млекопитающим, регулировать экспрессию своих генов во время беременности. Они выяснили, что у беременных самцов рода Syngnathus изменяется экспрессия 141 гена. При этом многие из этих изменений оказались похожи на те, что происходят в организме беременных женщин: эти гены отвечают за развитие зародыша, транспорт веществ от родителя к потомству, сигнальный путь прогестерона (гормона беременности) и простагландинов (провоспалительных молекул), а также каскад TOR — белкового комплекса, который заставляет клетки делиться, расти и запасать вещества.
Таким образом, авторы работы обнаружили, что позвоночные из разных групп придерживаются похожих стратегий во время беременности. Тем не менее, приходят они к ним разными путями — даже у соседних видов игловых рыб геном претерпевает разные изменения.
Ранее мы рассказывали и о других примерах заботливых отцов из мира животных: например, таковыми неожиданно оказались шимпанзе. От того, насколько внимательными к потомству будут отцы-мармозетки, зависит здоровье и вес их детенышей. А отцы-веслоногие лягушки, как выяснилось, защищают свое потомство от каннибализма.
Он повышает синтез высокомолекулярной гиалуроновой кислоты
Американские и российские исследователи обнаружили, что трансгенные мыши с повышенной экспрессией гена синтазы гиалуроновой кислоты от голых землекопов меньше подвержены спонтанному и индуцированному раку, дольше живут и дольше сохраняют здоровье. Кроме того, у таких животных значительно снижен уровень воспаления в различных тканях. Отчет о работе опубликован в журнале Nature. Голые землекопы (Heterocephalus glaber) выделяются среди грызунов крайне высокой продолжительностью жизни (в неволе — более 40 лет). Кроме того, у них слабее работают рецепторы внутреннего уха и механизмы торможения в нервной системе, зато замедлено клеточное старение и короче иммунная память (из-за чего у них больше наивных лимфоцитов для реакции на новые инфекции). Одно из главных отличий голых землекопов от других млекопитающих состоит в том, что они практически не болеют раком. Как было показано ранее, это связано с высоким содержанием в их тканях высокомолекулярной гиалуроновой кислоты. Этот гликозаминогликан составляет основу внеклеточного матрикса, участвует в пролиферации и миграции клеток, а также влияет на прогрессирование опухолей, причем его свойства зависят от молекулярной массы — высокомолекулярный обладает защитными свойствами, низкомолекулярный — наоборот. Голые землекопы продуцируют гиалуроновую кислоту с крайне высокой молекулярной массой (более 6,1 мегадальтона), которая оказывает мощную цитопротекцию. Чтобы проверить, производит ли она схожий эффект у других видов животных, сотрудники Университета Рочестера, Гарвардской медицинской школы, Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Московского государственного университета под руководством Андрея Селуанова (Andrei Seluanov) и Веры Горбуновой (Vera Gorbunova) создали трансгенных мышей с управляемой повышенной экспрессией гена синтазы 2 гиалуроновой кислоты голого землекопа (nmrHas2). У самок и самцов таких животных наблюдалось повышенное содержание высокомолекулярной гиалуроновой кислоты в мышцах, сердце, почках и тонкой кишке; низкое — в печени и селезенке, утилизирующих ее. Тем не менее оно было ниже, чем у голых землекопов, что, вероятно, связано с более высокой активностью гиалуронидазы у мышей. Наблюдения в когортах из 80–90 животных показало, что экспрессирующие трансген nmrHas2 мыши умирают от спонтанного рака реже, чем обычные (57 против 70 процентов). Эта разница была еще заметнее у пожилых (старше 27 месяцев) животных — 49 против 83 процентов. В эксперименте по химической индукции кожного канцерогенеза нанесением 7,12-диметилбензантраценом (DMBA) и форбол-12-миристат-13-ацетатом (TPA) число папиллом на 21-й неделе от него у трансгенных мышей было почти вдвое меньше, чем у обычных. От пола животных подверженность раку не зависела. Масса тела животных из обеих групп в течение жизни не различалась. При этом экспрессирующие nmrHas2 мыши жили дольше, чем обычные — медианная продолжительность жизни у них была на 4,4 процента, а максимальная — на 12,2 процента больше. У животных женского пола сильнее различалась медианная продолжительность жизни (на девять процентов), а мужского — максимальная (на 16 процентов). Оценка эпигенетического возраста по паттернам метилирования ДНК в печени в возрасте 24 месяцев показала, что у трансгенных мышей он примерно на 0,2 года меньше хронологического. Животные из основной группы жили не только дольше жили, но и дольше оставались здоровыми. У них медленнее, чем в контрольной группе, возрастал интегральный индекс немощности (frailty index), который рассчитывается по 31 физиологическому показателю, и они в пожилом возрасте сохраняли подвижность и координацию движений в тесте на ротароде. Кроме того, у трансгенных самок замедлялось развитие остеопороза. Анализ транскриптомов различных органов и тканей экспрессирующих nmrHas2 пожилых мышей выявил особенности, присущие молодым животным, и пониженный уровень воспаления, связанного с возрастом. Молекулярные исследования показали, что высокомолекулярная гиалуроновая кислота производит противовоспалительные и иммунорегулирующие эффекты, а также предохраняет клетки от окислительного стресса. Кроме того, она стимулирует барьерную функцию кишечного эпителия, сохраняет стволовые клетки кишечника и поддерживает оптимальный состав кишечной микробиоты, что дополнительно способствует снижению возрастного воспаления. Таким образом, высокомолекулярная гиалуроновая кислота, произведенная трансгеном nmrHas2, продлила жизнь мышей и сохранила их здоровье в пожилом возрасте, подавляя возрастные воспалительные реакции. Это значит, что эволюционные адаптации долгоживущих животных, таких как голый землекоп, можно искусственно воспроизвести у других видов — возможно, и у человека — с пользой для их здоровья. Также полученные результаты указывают на потенциал клинического применения высокомолекулярной гиалуроновой кислоты для лечения возрастных воспалительных заболеваний кишечника и других органов, заключают авторы работы. В 2016 году исследователи из Великобритании, Германии и ЮАР выяснили, что низкая болевая чувствительность голых землекопов связана с мутацией гена одного из рецепторов воспринимающих боль нейронов. Годом позже американские, немецкие, британские и южноафриканские ученые показали, что эти животные могут долго обходиться без кислорода — в эксперименте они выжили 18 минут в атмосфере чистого азота, после чего восстановили аэробный метаболизм.
