Кишечные бактерии старых мышей заставили делиться нейроны молодых

Ученые пересадили бактерии от старых мышей молодым и обнаружили, что клетки в их кишечнике и мозге стали делиться активнее. Это опровергает существующие представления о том, что микробиота в старом организме только усугубляет старение и нарушение физиологических функций. Ответственным за стимуляцию стволовых клеток исследователи назначили бутират — короткоцепочечную жирную кислоту. Сам по себе он тоже вызвал у мышей аналогичные эффекты. Работа опубликована в журнале Science Translational Medicine.

С возрастом в организме изменяется не только работа собственных клеток, но и состав кишечного микробиома. До сих пор не ясно, чем это вызвано — возможно, сменой рациона или изменения в работе кишечника — но так или иначе доминирующие кланы бактерий теряют свои позиции. На смену приходят оппортунистические виды — те, кто не смог бы составить им конкуренцию в молодом организме.

Человек и его микробы всю жизнь проводят бок о бок, поэтому сложно сказать, кто из них начинает стареть первым и вызывает старение другого. Чтобы как-то в этом разобраться, ученые пробуют пересаживать кишечные бактерии между животными разного возраста и посмотреть на результат. В предыдущих экспериментах уже удалось выяснить, что трансплантация от молодых доноров старым позволяет продлить жизнь реципиенту. Это справедливо по меньшей мере для короткоживущих рыбок и преждевременно стареющих мышей.

Группа ученых из Сингапура, Китая, Австралии и Великобритании под руководством Свена Петерсона (Sven Pettersson) из Каролинского института в Стокгольме проводила обратный эксперимент — исследователи пересаживали микробиом от пожилых мышей молодым. Донорами стали здоровые 24-месячные животные (срок жизни лабораторной мыши — 2-3 года), а получателями — 2-3 месячные безмикробные мыши. В качестве контроля безмикробным мышам трансплантировали бактерии от обычных молодых мышей.

Обмен микробами состоял из двух фаз: фекальной трансплантации и совместной жизни в клетках — чтобы кожные бактерии тоже смогли колонизировать молодых реципиентов. Затем ученые взяли образцы микробиоты и подтвердили, что у молодых мышей она стала похожа на старых, то есть пересадка удалась.

Известно, что с возрастом запасы стволовых клеток в организме истощаются, а уцелевшие делятся реже, чем в молодости. Поэтому исследователи проверили, что происходит в гиппокампе мышей-реципиентов. Это одна из немногих областей в мозге, где у взрослых мышей продолжается нейрогенез — деление клеток нервной ткани. Ученые обнаружили, что после пересадки старых микробов размножающихся клеток в мозге стало больше примерно на четверть, и это эффект сохранялся в течение нескольких месяцев.

Чтобы подтвердить свое наблюдение, авторы работы обратили внимание на кишечник мышей. После пересадки в нем появилось больше ворсинок, и сами они стали длиннее. Количество делящихся клеток тоже выросло.

Исследователи предположили, что микробы как-то влияют на обмен веществ в организме — это могло бы объяснить воздействие на столь удаленные друг от друга органы, как кишечник и мозг. Поэтому они подсчитали уровень экспрессии разных генов в печени, главном ответственном за обмен веществ. Оказалось, что под действием «старых» микробов в клетках печени стали активнее работать гены, которые связаны с ответом на стресс — при том что с возрастом клетки на стресс реагируют, как правило, все хуже. Кроме того, выросла экспрессия генов, связанных с долголетием, например сиртуинов, и снизилась экспрессия mTOR — белка, который, наоборот, ускоряет старение.

Ученые предположили, что в основе влияния микробов лежит какой-то метаболит, который мог бы проходить через гематоэнцефалический барьер. Когда они собрали метагеном кишечных бактерий у старых мышей, то обнаружили, что среди них довольно много производителей бутирата. Это короткоцепочечная жирная кислота, которая подкармливает клетки кишечника, всасывается в кровь и действует на разные другие органы, в том числе улучшает когнитивные способности животных и способствует обучению.

Когда ученые подкормили молодых безмикробных мышей бутиратом, то обнаружили те же эффекты, что и после пересадки бактерий — те же изменения в экспрессии генов в печени и рост делящихся клеток в гиппокампе.

Животные, от которых пересаживали бактерии, были пожилыми, но здоровыми. Это может означать, что в некотором роде они аналогичны людям-долгожителям. В то же время, давно известно, что у людей, которые доживают до определенного возраста, в кишечнике накапливаются «полезные» оппортунистические бактерии, которые не нарушают работу организма, а помогают ей перестроиться на другой режим. Вероятно, примерно таким же образом действуют и бактерии из кишечника мышей, а бутират — их основной инструмент влияния.

До сих пор считалось, что только пересадка бактерий или переливание крови от молодых животных может оказывать благоприятный эффект на организм, в том числе — запускать деление клеток в гиппокампе. Но в этом эксперименте микробная трансплантация от молодых мышей старым не повысила уровень бутирата в крови и не заставила клетки делиться.

Что характерно, в этом эксперименте ученые обнаружили, что в клетках печени растет экспрессия фактора роста FGF21, а в клетках гиппокампа — рецептора к нему β-klotho. Недавно мы рассказывали о том, как генная терапия с помощью именно этих генов спасла мышей сразу от нескольких возрастных болезней.

Полина Лосева