Трансплантация фекальной микробиоты продлила жизнь преждевременно стареющим мышам
Трансплантация фекальной микробиоты и пероральное назначение бактерий Akkermansia muciniphila продлили жизнь мышам с прогерией (преждевременным старением) и улучшили показатели их здоровья. К таким вмешательствам ученые прибегли после изучения кишечной микрофлоры мышей и людей с прогерией и ее сравнения с микрофлорой долгожителей. Статья опубликована в Nature Medicine.
В настоящее время известен ряд эффектов кишечной микробиоты на здоровье. Так, у млекопитающих она влияет на чувство насыщения, может защищать от патогенов, участвует в пищеварении и синтезе витаминов, вторичных желчных и короткоцепочечных жирных кислот. Известна ее связь с ожирением, сахарным диабетом 2 типа, сердечно-сосудистыми заболеваниями, неалкогольной жировой болезнью печени, раком и ответом на противораковую терапию.
Ранее ученые исследовали профиль кишечной микробиоты у долгожителей, но ее изменения при синдромах преждевременного старения и влияние на такие состояния описаны не были. Прогерией называют очень редкие генетические расстройства, которые проявляются признаками старения в очень раннем возрасте. Наиболее изученный синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (СПХГ) наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Клеа Барсена (Clea Bárcena) из Университета Овьедо в Испании и ее коллеги задались целью узнать, существуют ли в кишечнике специфические дисбиозы, которые можно связать с прогероидными синдромами, и какой эффект на мышей с прогерией могут оказывать изменения в их микробиоме.
Сначала ученые решили разобраться, насколько актуальным показателем является профиль кишечной микробиоты при прогерии, можно ли выделить его характерные черты. Для этого они провели исследования на мышах и на людях. Они сравнили метагеномы бактерий, живущих в кишечнике мышей линии LmnaG609G/G609G (модель СПХГ) и мышей дикого типа. На первом месяце жизни данные обеих групп мышей были сходными, но с четвертого обнаруживались заметные различия. Например, у быстро стареющих мышей уменьшалось количество бактерий родов Akkermansia и Dehalobacterium на фоне увеличения количества протеобактерий и цианобактерий. Аналогичные результаты ученые получили, повторив исследование на мышах Zmpste24−/− (другой модели СПХГ).
Далее авторы проверили, обнаруживается ли специфический дисбиоз в кишечнике у пациентов с прогерией. Они изучили кал четырех детей с СПХГ и их здоровых братьев и сестер, также изучили фекальный микробиом ребенка с синдромом Нестора-Гильермо и его семьи. Несмотря на небольшое количество образцов, результаты говорили в пользу того, что окружающая среда оказывает на микробиом кишечника большее влияние, чем прогерия. Дальнейший анализ показал уменьшение количества бактерий рода Gemmige и увеличение количества ряда клостридий. Ученые заключили, что дисбиоз усугубляется со временем как у мышей, так и у людей с прогерией.
Ученые предположили, что люди с исключительной продолжительностью жизни могут быть носителями микробиома, который может улучшать здоровье других. Их находки согласуются с предыдущими исследованиями: у долгожителей они обнаружили большие количества бактерий Akkermansia и Christensenellaceae и низкий уровень протеобактерий по сравнению с контролем.
Далее ученые установили, будут ли дольше жить мыши с прогерией, если им изменить микробиом. В этой части работы мышей LmnaG609G/G609G разделили на четыре группы по 11 особей. Мышам из группы лечения провели трансплантацию фекальной микробиоты (ТФМ) от здоровых мышей дикого типа. В контрольной группе были животные, не подвергавшиеся каким-либо вмешательствам. Мыши третьей группы получили ТФМ от более старых мышей LmnaG609G/G609G, а в четвертой группе была проведена симуляция трансплантации микробиоты.
Больные мыши, получившие бактерий от здоровых, демонстрировали улучшение состояния, прогерия замедлялась. Это проявлялось замедлением потери веса, нормализацией уровня глюкозы в крови, а также смягчением некоторых других симптомов. Главное, мыши из группы лечения жили в среднем на 13,5 процентов дольше контроля (160 дней против 141 дня).
В третьей группе тансплантация не привела к ускорению старения, но у мышей наблюдались нарушения обмена веществ: они тратили меньше энергии и набирали вес, у них был выше уровень глюкозы в крови. Сходные результаты были получены и на мышах Zmpste24−/−.
Изучение кишечного метагенома как у мышей, так и у людей показало уменьшение количества A. muciniphila при синдроме преждевременного старения. Кроме того, ранее в экспериментах на животных использование этой бактерии положительно влияло на обмен веществ и улучшало ответ на иммунотерапию. Поэтому ученые сочли целесообразным проверить, может ли назначение A. muciniphila улучшить здоровье мышей LmnaG609G/G609G и продлить им жизнь. Увеличение продолжительности жизни по сравнению с контролем в этом случае оказалось несколько меньшим, чем при ТФМ, в среднем не более 10 дней. По мнению ученых, это свидетельствует о защитной роли микроорганизма при ускоренном старении. Они объясняют это воздействие усилением экспрессии гена Reg3g, утолщением слизистой оболочки кишечника и улучшением ее заживления.
Чтобы уточнить другие возможные механизмы, которые стоят за улучшением здоровья мышей и увеличением продолжительности их жизни после ТФМ, ученые провели профилирование метаболома кишечной микробиоты мышей дикого типа, мышей LmnaG609G/G609G и мышей LmnaG609G/G609G, получивших трансплантат. После анализа различий авторы предположили, что положительную роль может играть усиление синтеза вторичных желчных кислот.
Хейди Запата (Heidi Zapata) из Йельского университета, которая изучала микробиом людей при старении и возрастных патологиях, назвала исследование интересным, но предостерегла от преждевременного проецирования его результатов на людей. «Я не думаю, что мы близки к обретению таблетки, которую могли бы глотать мы. Но учитывая важность микробиома, это предзнаменует будущие возможности», — сказала она.
Ранее в небольшом исследовании ученые показали, что пероральный прием A. muciniphila людьми может снижать риск болезней сердца и сахарного диабета при метаболическом синдроме. Также ученые описали изменения микробиома при фибромиалгии и продемонстрировали облегчение симптомов аутизма у небольшой группы детей, получивших ТФМ.
Еще он замедлял рост уровня глюкозы натощак с возрастом
Американские и австралийские исследователи провели дополнительный анализ результатов крупномасштабных испытаний аспирина у пожилых людей. Оказалось, что при его приеме частота развития сахарного диабета второго типа снижается на 15 процентов. Результаты работы подготовлены для доклада на ежегодном слете Европейской ассоциации по изучению диабета 59th EASD Annual Meeting, который пройдет в Гамбурге 2–6 октября 2023 года; также им посвящен пресс-релиз организации. Аспирин в низких дозах действует как антиагрегант, то есть препятствует адгезии тромбоцитов при формировании тромба и, следовательно, снижает риск заболеваний, связанных с тромбообразованием — инфаркта миокарда и ишемического инсульта. До недавнего времени его ежедневный прием считался вполне безопасным, и его массово назначали даже при невысоком риске сердечно-сосудистых заболеваний. Опубликованный в 2019 году метаанализ 16 работ с участием пости 165 тысяч пациентов и учетом более миллиона пациенто-лет наблюдений поставил безопасность подобной практики под сомнение — оказалось, что постоянный прием низких доз аспирина связан со значительно повышенным риском кровотечений. После этого рекомендации по его назначению стали более строгими. С 2010 по 2014 год в Австралии и США набрали более 19 тысяч относительно здоровых людей в возрасте 65 лет и старше для участия в двойном слепом плацебо-контролируемом лонгитюдном исследовании ASPREE. Оно было призвано уточнить эффективность и безопасность приема низкой дозы аспирина (100 миллиграмм) для первичной профилактики заболеваний. Первые результаты работы были неожиданными — оказалось, что прием препарата не снижает, а возможно, даже повышает смертность от всех причин, однако сами авторы призвали интерпретировать эти результаты с большой осторожностью. При этом исследователи получили большой объем данных, детальный анализ которых продолжается до сих пор. София Зунгас (Sophia Zoungas) из Университета Монаша с коллегами из шести научных центров Австралии и США проанализировала данные 16209 участников ASPREE, не страдавших на момент включения сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, деменцией или инвалидностью, ограничивающей самостоятельное проживание. 8086 из них получали 100 миллиграмм аспирина в день, 8123 — плацебо. Медианная продолжительность наблюдения за ними составила 4,7 года. Развитие сахарного диабета второго типа оценивали по уровню глюкозы в крови натощак 7,0 и более миллимоль на литр при ежегодном обследовании, либо по началу приема сахароснижающих препаратов, либо по сообщению самого участника о поставленном диагнозе. Статистический анализ полученных данных проводили с помощью коксовской модели пропорциональных рисков и линейной регрессии со смешанными эффектами. За время наблюдения сахарный диабет выявили у 995 участников, из них 459 в основной группе и 536 в контрольной. По сравнению с плацебо заболеваемость при приеме аспирина была на 15 процентов меньше — отношение рисков (HR) 0,85; 95-процентный ДИ 0,75–0,97; p = 0,01. Кроме того, в основной группе значительно медленнее повышался уровень глюкозы в крови натощак — разница между группами в его среднем ежегодном приросте составила −0,0006 миллимоль на литр; 95-процентный ДИ от −0,0009 до −0,0002; p = 0,004. Полученные результаты сами по себе не представляют повода для изменения текущих клинических рекомендаций по превентивному назначению аспирина. Однако учитывая постоянный рост глобальной заболеваемости сахарным диабетом второго типа среди пожилых людей, потенциал применения противовоспалительных препаратов для его профилактики заслуживает дальнейших исследований, заключают авторы работы. Ранее анализ данных ASPREE показал, что ежедневный прием аспирина снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени на 52 процента. Кроме того, сводный анализ восьми исследований типа «случай-контроль» выявил 13-процентное снижение риска рака яичников при частом приеме этого препарата. В то же время, по данным ASPREE, ежедневный прием аспирина повышал вероятность анемии у пожилых людей независимо от риска кровотечений.